За эти работы в 1954 году, в возрасте всего 27 лет, Серр получил престижную премию Филдса. В своей речи на церемонии присуждения премии Герман Вейль дал высокую оценку работам Серра и, в частности, упомянул, что Филдсовская премия впервые присуждается алгебраисту.
В 1950-х и 1960-х годах, благодаря сотрудничеству Александра Гротендика и Серра, появились несколько работ, заложивших основания современной алгебраической геометрии. Две основные работы Серра — «Faisceaux Algébriques Cohérents» (FAC) по когомологиям когерентных пучков и «Géometrie Algébrique et Géométrie Analytique» (GAGA). Обе работы были мотивированы задачей доказательства гипотез Вейля. Ещё молодым Серр считал, что для этого доказательства необходима общая теория когомологий. Проблема заключалась в том, что когомология когерентного пучка над конечным полем не могла отразить столько же свойств топологии, сколько сингулярные когомологии с целыми коэффициентами. В 1954—1955 годах Серр считал, что общая теория может быть построена на основе когомологий с коэффициентами в векторах Витта.
В 1955 году Серр выдвинул гипотезу, которая впоследствии подтвердилась в 1976 году, о том что над аффинным пространством произвольной размерности не существует нетривиальных векторных расслоений (Проблема Серра). Около 1958 года Серр предположил, что изотривиальные расслоения на алгебраическом многообразии, то есть расслоения, которые становятся тривиальными после взятия прообраза относительно некоторого конечного этального отображения[англ.], могут быть важны для поставленной задачи. Это стало одним из источников, вдохновивших Гротендика на разработку этальной топологии[англ.] и соответствующей теории этальных когомологий[англ.].[5] Эта теория стала одним из инструментов, позднее использовавшихся в доказательстве гипотез Вейля.
Позднее Серр являлся источником контрпримеров для излишне оптимистичных экстраполяций разработанной им теории. Он также тесно сотрудничал с Пьером Делинем, который завершил доказательство гипотез Вейля.