Миеломная болезнь

Миеломная болезнь
МКБ-11 XH4XA9 и 2A83.1
МКБ-10 C90.0
МКБ-10-КМ C90.00 и C90.0
МКБ-9 203.0
МКБ-9-КМ 203.0[1]
МКБ-О M9732/3
OMIM 254500
DiseasesDB 8628
MedlinePlus 000583
eMedicine med/1521 
MeSH D009101
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Миеломная болезнь (от др.-греч. μυελός — костный мозг и -ωμα — окончание в названиях опухолей, от ὄγκωμα — опухоль), множественная миелома, генерализованная плазмоцитома или болезнь Рустицкого-Калера[англ.] — злокачественная опухоль из плазматических клеток (дифференцированных B-лимфоцитов, продуцирующих антитела). Заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса в костном мозге.

Диагностические критерии

В 2003 году Международная рабочая группа по миеломе[2] разработала диагностические критерии для симптоматической миеломы, бессимптомной миеломы и MGUS[англ.] (моноклональной гаммапатии неопределённого значения), которые были обновлены в 2009[3]:

  • Симптоматическая миелома
  • Бессимптомная/тлеющая миелома
    • Парапротеин сыворотки > 30 г/л и/или
    • Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ > 10 % и
    • Нет органных поражений, связанных с миеломой
  • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS)
    • Парапротеин сыворотки <30 г/л
    • Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ <10 % и
    • Нет органных поражений, связанных с миеломой

Эпидемиология

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Стадирование

Международная система стадирования

Международная система стадирования (International Scoring System — ISS) для миеломы была опубликована Международной рабочей группой по миеломе в 2005 году[4]:

Стадия I:

  • β2 микроглобулина (β2M)<3,5 мг/л, альбумина ≥ 3,5 г/дл

Стадия II:

  • β2M <3,5 мг/л и альбумин<3,5 г/дл; или β2M 3,5-5,5 мг/л, независимо от сывороточного альбумина

Стадия III этап:

  • β2M ≥ 5,5 мг/л

ISS должна использоваться только у больных, которые отвечают диагностическим критериям для симптоматической миеломы. Пациенты с MGUS и бессимптомной миеломой, которые имеют нарушение функции почек от прочих причин (диабет, гипертония и т.д.), могут иметь повышенный уровень β2M в связи с почечной дисфункцией, и это не может служить доказательством стадии III миеломы. ISS скорее выполняет функцию прогностического индекса. По этой причине рекомендуется её использование наряду с Клинической классификацией ММ Дьюри-Салмона.

Клиническая классификация Дьюри-Салмона

Клиническая классификация ММ Дьюри-Салмона впервые была опубликована в 1975 году[5] и используется до настоящего времени. Недостатком системы является субъективизм в определении степени поражения костей[источник не указан 3721 день].

  • Стадия I: обязательно наличие всех пунктов
    • Hb> 100 г/л
    • Нормальный уровень кальция крови
    • Исследование скелета: норма или одиночная плазмоцитома или остеопороз
    • Уровень парапротеина сыворотки <50 г/л, если IgG; или уровень парапротеина сыворотки <30 г/л, если IgA
    • Мочевая экскреция легких цепей <4 г/24ч
  • Стадия II: не соответствует критериям ни I, ни III
  • Стадия III: один или несколько пунктов
    • Hb <85 г/л
    • Высокое содержание кальция крови > 120 мг/л
    • Исследование скелета: три или более литических костных поражения
    • Парапротеин сыворотки >70 г/л, если IgG; или парапротеин сыворотки > 50 г/л, если IgA
    • Мочевая экскреция легких цепей > 12 г/24ч

Стадии I, II, и III классификации Дьюри-Сальмона дополнительно подразделяют на A или B в зависимости от уровня креатинина:

  • А: Креатинин сыворотки <20 мг/л (<177 мкмоль/л)
  • B: Креатинин сыворотки> 20 мг/л (>177 мкмоль/л)

Классификация

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

  • по характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют:[источник не указан 3317 дней]
    • диффузную,
    • диффузно-очаговую,
    • очаговую формы миеломы;
  • по клеточному составу:
    • плазмоцитарную,
    • плазмобластную,
    • полиморфно-клеточную,
    • мелкоклеточную миелому (по Струкову А. И.)
  • в зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов:[источник не указан 3317 дней]
    • несекретирующие,
    • диклоновые миеломы,
    • миелому Бенс-Джонса,
    • G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис[6] и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани («пазушное» рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах[источник не указан 3317 дней].

Клинические проявления

Рентгенограмма, демонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

Множественная миелома может проявляться патологическими переломами, болями в костях, мягкотканными компонентами, анемическим синдромом, снижением гемоглобина, синдромом гипервязкости, тромбозами и кровотечениями. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Лечение

Множественная миелома пока считается заболеванием неизлечимым, но хорошо контролируемым, при котором возможна продолжительная ремиссия. О потенциальном излечении можно говорить только в случаях успешной донорской трансплантации костного мозга.

Лечение множественной миеломы включает назначение химиопрепаратов и направлено на подавление клона опухолевых плазматических клеток с последующей регрессией симптомов болезни.

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.

В последнее десятилетие течение ММ заметно изменилось в связи с началом широкого использования наряду с химиопрепаратами новых классов антимиеломных лекарств:

В случае бессимптомной = «тлеющей» миеломе (случаи, когда болезнь не проявляется в форме клинических симптомов (так как не поражены органы-мишени), но выявляются парапротеин и опухолевые плазматические клетки в костном мозге) лечение, как правило, откладывается или ограничивается участием в клинических исследованиях[8] .

В дополнение к препаратам, подавляющим пролиферацию клеток миеломы, применяют препараты поддерживающей терапии, например бисфосфонаты (памидронат или золедроновую кислоту), останавливающие разрушение костной ткани, сопровождающее рост клеток миеломы в костном мозге, что предотвращает переломы. При необходимости коррекции анемии переливают эритроцитную массу или назначают эритропоэтин.

Методы лечения

Химиотерапия

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина[9] и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.[10] При ТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 лет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое соматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия — индуктор апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).[11]

  • Моно- и полихимиотерапия
  • Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.
  • Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.[12][13]
  • Бортезомиб. Основной механизм действия — индукция апоптоза.[14] Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии,[15] так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.
  • Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев.[16] Эффективен у 60 % пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).[4] Применяется в комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

Программа ВАД (VAD):

Препарат Способ применения
винкристин 0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
адриамицин

(доксорубицин)

9 мг/м²/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
дексаметазон 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20

Программа M2 (VBMCP):

Препарат Способ применения
винкристин 1,4 мг/м² в/в день 1-й
кармустин (BCNU) 20 мг в/в день 1-й
мелфалан 8 мг/м² per os дни 1-7
циклофосфамид 400 мг/м² в/в 1-й день
преднизолон 40 мг/м² per os дни 1-7
  • Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.

У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Симптоматическое лечение

Адекватная коррекция гиперкальциемии, использование анальгетиков, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь.

Хирургическое лечение

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.

Лучевая терапия

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных костных поражениях.

Тактика лечения

Начальная терапия

Начальное лечение множественной миеломы определяется возрастом пациента и наличием сопутствующих заболеваний. В последние годы для пациентов в возрасте до 65 лет и не имеющих тяжелой сопутствующей патологии предпочтительным методом лечения считается высокодозная химиотерапия (мелфалан) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Эти пациенты на этапе подготовки к высокодозной химиотерапии получают сначала индукционные курсы стандартной химиотерапии. Наиболее распространенные схемы индукционной химиотерапии разработаны на основе бортезомиба и леналидомида (бортезомиб/циклофосфан/дексаметазон и леналидомид/дексаметазон)[17].

Трансплантация аутологичных (собственных стволовых клеток пациента) стволовых клеток является наиболее распространенным вариантом трансплантации для множественной миеломы. Эта процедура дает возможность многократно повысить дозы цитостатиков (мелфалан), что позволяет закрепить эффект индукционной химиотерапии, увеличить продолжительность полной ремиссии и продлить общую выживаемость. В 2023 г. был одобрен мотиксафортид[англ.].

Трансплантация аллогенных стволовых клеток — трансплантация стволовых клеток здорового донора пациенту с ММ, позволяет в ряде случаев полностью излечить заболевание, но используется у небольшой части молодых пациентов (как правило, при рецидивах)[18], что связано с высокой смертностью (5-10 %) в результате токсического действия самого лечения.

Пациенты старше 65 лет и пациенты, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, зачастую не могут перенести высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Для таких больных долгие годы стандартом лечения оставалась комбинация низких доз мелфалана и преднизолона. Добавление к этой комбинации бортезомиба улучшило долговременные результаты лечения[19]. В сравнительном исследовании общая выживаемость в группе бортезомиба на 30 месяцев составила 83 % (почти на 15 % выше, чем в группе без бортезомиба). Использование комбинаций на основе леналидомида также улучшает долговременные результаты лечения в группе пациентов с ММ, которым не показана высокодозная химиотерапия. Применение комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона позволило добиться 2-х летней общей выживаемости в 82 %, а при использовании комбинации мелфалана, преднизолона и леналидомида эта величина составила 90 %. Непосредственно между собой режимы на основе бортезомиба и леналидомида не сравнивались[20].

Поддерживающая терапия

У больных, получивших высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, может использоваться длительная поддерживающая терапия леналидомидом, талидомидом или бортезомибом. Применение леналидомида в двух крупных исследованиях было связано с увеличением длительности медианы времени до прогрессирования по сравнению с плацебо — 46 против 27 месяцев (р <0,0001) и 41 против 23 месяцев соответственно леналидомид и плацебо (р <0,001).

Лечение рецидивов и резистентных форм

Рецидивы после лечения возникают практически у всех пациентов, наблюдающихся достаточно долго. Это может быть связано с гетерогенностью состава опухоли.

В зависимости от состояния пациента, длительности ремиссии и использованных ранее методов лечения, возможные варианты терапии рецидивирующей миеломы включают:

Также может быть проведена и повторная трансплантация аутологичных или аллогенных стволовых клеток.

Для пациентов с рецидивами ММ, не получавшими в первой линии бортезомиб, включение этого препарата в режимы второй линии позволяет значительно увеличить результативность лечения[21]. Аналогичным образом применение леналидомида у пациентов с рецидивами или резистентным течением ММ увеличивает общую и безрецидивную выживаемость[22]. Для больных, не ответивших на эти препараты, прогноз значительно хуже и в этих случаях рассматриваются возможности назначения иммуномодулятора третьего поколения — помалидомида и нового ингибитора протеосом — карфилзомиба.

Клеточная терапия для рецидивов и резистентных форм миеломной болезни

С учётом неизбежности развития рецидива множественной миеломы, а также приобретения клетками опухоли устойчивости к лекарственной терапии, все больше внимания стали привлекать возможности клеточной терапии, а именно, CAR-T терапии (ALLO-715[англ.]).

Принцип применения CAR-T (Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором) основан на изменении активности собственной иммунной системы заболевшего в сторону клеток опухоли.

На поверхности опухолевых клеток миеломной болезни присутствует белок BCMA, который несвойственен здоровым клеткам организма. Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, способные уничтожать чужеродные агенты. У пациента осуществляется забор Т-лимфоцитов (из периферической вены), в лабораторных условиях к ним присоединяют анти-BCMA CAR-рецептор, который позволит распознать и уничтожить клетки опухоли, на поверхности которых присутствует белок BCMA. Далее пациенту переливают его собственные, но уже модифицированные, Т-лимфоциты, тем самым обеспечивая иммунную атаку на существующую опухоль.

CAR-T терапия имеет широкое применение при B-клеточных лимфомах/лейкозах, принципы, осложнения и методы их коррекции хорошо изучены и управляемы. Самым распространённым осложнением является токсичность на нервную систему и развитие цитокинового шторма — выброса медиаторов воспаления в кровь, приводящего к таким симптомам, как повышение температуры тела, озноб, падение артериального давления, учащение сердцебиения и дыхания, снижение насыщения кислородом крови. Однако, побочные эффекты хорошо поддаются лечению и при условии наблюдения пациента в специализированном стационаре не представляют угрозы для жизни пациента (по статистике только 3 % пациентов погибает от осложнений CAR-T терапии).

Первые положительные результаты применения CAR-T терапии в отношении миеломной болезни были опубликованы в 2019 году. Тогда в американское исследование вошли 33 пациента с рецидивом множественной миеломы или рефрактерным (нечувствительным к лечению) течением болезни, получивших 3 линии терапии. В рамках клинического исследования пациенты получили введение анти-BCMACAR-T клеток, токсичность проведенного лечения оказалась приемлемой, а 85 % пациентов достигли полного эффекта (ремиссии) при сроке наблюдения 11 месяцев[23].

Характеристика препаратов

Мелфалан

Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.

Циклофосфан

Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.

Бортезомиб

Бортезомиб является обратимым ингибитором протеасом с выраженным эффектом в отношении клеток миеломы[24], он ингибирует активность остеокластов и способствует дифференциации и пролиферации остеобластов, что препятствует костному разрушению[25].

Токсичность бортезомиба

  • Наиболее распространенные побочные эффекты бортезомиба: периферическая нейропатия, тромбоцитопения, желудочно-кишечные симптомы, реактивация вируса опоясывающего герпеса.
  • В исследованиях нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии (ПН), отмечалась в 37 % случаев; при чем ПН 3 степени — у 14 %. ПН явилась причиной отмены препарата в 6 % случаев. Показано, что бортезомибная ПН является кумулятивной, в ряде случаев может быть обратимой при прекращении терапии или модификации дозы[26][27][28].
  • Подкожное введение бортезомиба (утверждено как равно эффективное федеральным агентством надзора за лекарственными препаратами США — FDA) связано с меньшей частотой ПН[29].
  • Редкие легочные побочные эффекты бортезомиба контролируются назначением высоких доз стероидов и прекращением лечения[30][31][32]

Леналидомид

Леналидомид, иммуномодулятор, проявляет выраженную активность против клеток миеломы путём увеличения активности натуральных киллеров за счет регуляции продукции интерферона гамма-1b и IL-2, а также за счет ингибирование ангиогенеза, индукции апоптоза и нарушения контакта клеток миеломы со стромальными клетками костного мозга[33][34][35][36]. Кроме того, леналидомид является мощным ингибитором остеокластогенеза, препятствуя костной деструкции[37]

Токсичность леналидомида

  • Леналидомид может вызывать миелосупрессию[37][22], в комбинации с дексаметазоном повышает риск тромбозов[22][21][38], около у 30 % пациентов, получающих леналидомид, отмечают возникновение кожной сыпи[39]
  • Редкие встречается гепатотоксичность,[40] аллергический пневмонит[41] и прогрессивную азотемию у пациентов с существовавшей ранее почечной дисфункцией[42]
  • Воздействие леналидомида несколько ухудшает результаты сбора стволовых клеток, но в подавляющем большинстве случаев это не препятствует проведению аутологичной трансплантации[43]

Имеющиеся данные о повышении частоты вторых первичных опухолей на фоне длительного комбинированного применения леналидомида с мелфаланом были тщательно изучены. 13.01.12 г. получено решение комиссии Европейского Медицинского Агентства, указывающее, что соотношение пользы и риска, при условии применения леналидомида по одобренным показаниям, осталось благоприятным. В дальнейшем, показано, что при вторых гемобластозах наиболее вероятна их связь не с терапией леналидомидом, а с терапией алкилирующими химиопрепаратами[44]. Это согласуется с ранее полученными результатами, в которых отмечался лейкозогенный потенциал мелфалана.

Помалидомид

  • Помалидомид является пероральным иммуномодулирующим препаратом 3 поколения.
  • Помалидомид вызывает остановку клеточного цикла миеломных клеток[45], блокирует ангиогенез и ингибирует взаимодействие между клетками миеломы и их микроокружением[46].
  • Наиболее распространенные побочные эффекты связанные с применением помалидомида включают усталость и астению, нейтропению, анемию, запоры, тошноту, диарею, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине, и гипертермию[47]

Схемы на основе помалидомида

Помалидомид одобрен в США и ЕС[48] для лечения пациентов с рецидивирующим/ рефрактерным течением множественной миеломы, получавших бортезомиб и леналидомид и отметивших раннюю (в течение 60 дней после окончания курса) прогрессию опухоли.

В международном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы (MM-003) помалидомид (в комбинации с низкими дозами дексаметазона) сравнивался со стандартной терапией высокодозным дексаметазоном у пациентов с ранним рецидивом ММ, которые получили терапию и бортезомибом, и леналидомидом.

Было показано, что помалидомид снижает уровень прогрессии на 52 % (PFS 4.0 vs 1.9 мес.) и значимо увеличивает общую продолжительность жизни (12.7 vs 8.1 мес.), различия статистически достверны (P≤0.001) (медиана наблюдения 10 мес)[49].

Общая частота ответа и 12-месячная выживаемость без прогрессирования были сходны у больных, получавших помалидомид в дозе 4 мг в дни 1-21 (28-дневного цикла) против получавших непрерывно 4 мг в дни 1-28 (28-дневного цикла). Однако к 18-месяцам наблюдения в целом эффект был несколько выше в группе получаших помалидомид 21 день с 7 дневным перерывом[50].

Карфилзомиб

Карфилзомиб, в отличие от бортезомиба, является необратимым ингибитором протеасом, имеющий значительные структурные отличия от этого препарата[51]. Карфилзомиб является более избирательным в отношении химотрипсинподобных протеаз и проявляет большую надежность и селективность при ингибировании активности протеасом по сравнению с бортезомибом[52].

Карфилзомиб-ассоциированная токсичность

  • Профиль безопасности карфилзомиба отличается от такового бортезомиба в сторону меньшей частоты и выраженности периферических нейропатий[53]
  • Наиболее распространенными неблагоприятными эффектами карфилзомиба более ≥ 3 степени тяжести выявленные в клинических исследованиях II фазы были тромбоцитопения, анемия, лимфопения,пневмония, и нейтропения[53]

Схемы на основе Карфилзомиба

Карфилзомиб одобрен для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, 2 схемы лечения, в том числе с бортезомибом и иммуномодулирующими агентами (леналидомид, талидомид), и отметивших прогрессию опухоли в течение 60 дней после завершения лечения[54].

В исследовании II фазы (003-A1) карфилозомиб изучался у 226 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной миеломой. Было показано, что монотерапия карфилозомибом имеет клинический эффект у 36 % пациентов, медиана ответа составляет 7,8 месяцев. На основании результатов этого исследования карфилозомиб был одобрен FDA к применению в США[55].

В дальнейшем изучались комбинированные режимы терапии карфилозомибом с целью поиска наиболее эффективных схем.

Карфилзомиб в сочетании с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона показал частоту ответа у 78 % у пациентов с резистентными рецидивами ММ[56].

Карфилзомиб оказался эффективным и у больных, ранее получавших бортезомиб, в том числе с неблагоприятными цитогенетическими поломками[57][58].

Литература

  • Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998
  • Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001

См. также

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Disease Ontology (англ.) — 2016.
  2. ↑ International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. (англ.) // British Journal Of Haematology. — 2003. — June (vol. 121, no. 5). — P. 749—757. — PMID 12780789. [исправить]
  3. ↑ Kyle R. A., Rajkumar S. V. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. (англ.) // Leukemia. — 2009. — January (vol. 23, no. 1). — P. 3—9. — doi:10.1038/leu.2008.291. — PMID 18971951. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Greipp P. R., San Miguel J., Durie B. G., Crowley J. J., Barlogie B., Bladé J., Boccadoro M., Child J. A., Avet-Loiseau H., Kyle R. A., Lahuerta J. J., Ludwig H., Morgan G., Powles R., Shimizu K., Shustik C., Sonneveld P., Tosi P., Turesson I., Westin J. International staging system for multiple myeloma. (англ.) // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. — 2005. — 20 May (vol. 23, no. 15). — P. 3412—3420. — doi:10.1200/JCO.2005.04.242. — PMID 15809451. [исправить]
  5. ↑ Durie B. G., Salmon S. E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. (англ.) // Cancer. — 1975. — September (vol. 36, no. 3). — P. 842—854. — doi:10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u. — PMID 1182674. [исправить]
  6. ↑ Остеолизис — разрушение костной ткани
  7. ↑ Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 21 октября 2016. Архивировано 22 октября 2016 года.
  8. ↑ Korde N., Kristinsson S. Y., Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies. (англ.) // Blood. — 2011. — 26 May (vol. 117, no. 21). — P. 5573—5581. — doi:10.1182/blood-2011-01-270140. — PMID 21441462. [исправить]
  9. ↑ Сарколизин является производным бис-(b-хлорэтил)-амина и аминокислоты фенилаланина
  10. ↑ Munshi N. C. Plasma cell disorders: an historical perspective. (англ.) // Hematology. American Society Of Hematology. Education Program. — 2008. — P. 297—297. — doi:10.1182/asheducation-2008.1.297. — PMID 19074099. [исправить]
  11. ↑ Raab M. S., Podar K., Breitkreutz I., Richardson P. G., Anderson K. C. Multiple myeloma. (англ.) // Lancet (London, England). — 2009. — 25 July (vol. 374, no. 9686). — P. 324—339. — doi:10.1016/S0140-6736(09)60221-X. — PMID 19541364. [исправить]
  12. ↑ Davies F. E., Wu P., Jenner M., Srikanth M., Saso R., Morgan G. J. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone. (англ.) // Haematologica. — 2007. — August (vol. 92, no. 8). — P. 1149—1150. — doi:10.3324/haematol.11228. — PMID 17650451. [исправить]
  13. ↑ Palumbo A., et al., A phase 3 study to determine the efficacy and safety of Lenalidomide combined with melphalane and prednisone in patients = 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM), EHA, 2010, abstract 0566
  14. ↑ Glickman M. H., Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. (англ.) // Physiological Reviews. — 2002. — April (vol. 82, no. 2). — P. 373—428. — doi:10.1152/physrev.00027.2001. — PMID 11917093. [исправить]
  15. ↑ Richardson P. G., Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J. L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., Reece D., Miguel J. S., Bladé J., Boccadoro M., Cavenagh J., Alsina M., Rajkumar S. V., Lacy M., Jakubowiak A., Dalton W., Boral A., Esseltine D. L., Schenkein D., Anderson K. C. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. (англ.) // Blood. — 2007. — 15 November (vol. 110, no. 10). — P. 3557—3560. — doi:10.1182/blood-2006-08-036947. — PMID 17690257. [исправить]
  16. ↑ Stadtmauer E. A., Weber D. M., Niesvizky R., Belch A., Prince M. H., San Miguel J. F., Facon T., Olesnyckyj M., Yu Z., Zeldis J. B., Knight R. D., Dimopoulos M. A. Lenalidomide in combination with dexamethasone at first relapse in comparison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. (англ.) // European Journal Of Haematology. — 2009. — June (vol. 82, no. 6). — P. 426—432. — doi:10.1111/j.1600-0609.2009.01257.x. — PMID 19302559. [исправить]
  17. ↑ Kyle R. A., Rajkumar S. V. Multiple myeloma. (англ.) // Blood. — 2008. — 15 March (vol. 111, no. 6). — P. 2962—2972. — doi:10.1182/blood-2007-10-078022. — PMID 18332230. [исправить]
  18. ↑ Kyle R. A., Rajkumar S. V. Multiple myeloma. (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2004. — 28 October (vol. 351, no. 18). — P. 1860—1873. — doi:10.1056/NEJMra041875. — PMID 15509819. [исправить]
  19. ↑ Curran M. P., McKeage K. Bortezomib: a review of its use in patients with multiple myeloma. (англ.) // Drugs. — 2009. — Vol. 69, no. 7. — P. 859—888. — doi:10.2165/00003495-200969070-00006. — PMID 19441872. [исправить]
  20. ↑ Durie B. G. Treatment of myeloma--are we making progress? (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2008. — 28 August (vol. 359, no. 9). — P. 964—966. — doi:10.1056/NEJMe0805176. — PMID 18753654. [исправить]
  21. ↑ 1 2 Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar S. V., Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R., Siegel D., Orlowski R. Z., Kuter D., Limentani S. A., Lee S., Hideshima T., Esseltine D. L., Kauffman M., Adams J., Schenkein D. P., Anderson K. C. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2003. — 26 June (vol. 348, no. 26). — P. 2609—2617. — doi:10.1056/NEJMoa030288. — PMID 12826635. [исправить]
  22. ↑ 1 2 3 Weber D. M., Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer E. A., Siegel D., Borrello I., Rajkumar S. V., Chanan-Khan A. A., Lonial S., Yu Z., Patin J., Olesnyckyj M., Zeldis J. B., Knight R. D., Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2007. — 22 November (vol. 357, no. 21). — P. 2133—2142. — doi:10.1056/NEJMoa070596. — PMID 18032763. [исправить]
  23. ↑ Raje N., Berdeja J., Lin Y., Siegel D., Jagannath S., Madduri D., Liedtke M., Rosenblatt J., Maus M. V., Turka A., Lam L. P., Morgan R. A., Friedman K., Massaro M., Wang J., Russotti G., Yang Z., Campbell T., Hege K., Petrocca F., Quigley M. T., Munshi N., Kochenderfer J. N. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2019. — 2 May (vol. 380, no. 18). — P. 1726—1737. — doi:10.1056/NEJMoa1817226. — PMID 31042825. [исправить]
  24. ↑ Хидешима 2001b; Хидешима 2002;Mitsiades 2003; Хидешима 2003a; Хидешима 2003b
  25. ↑ фон Metzler 2007; Мукерджи 2008
  26. ↑ Richardson P. G., Briemberg H., Jagannath S., Wen P. Y., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Siegel D. S., Irwin D., Schuster M., Srkalovic G., Alexanian R., Rajkumar S. V., Limentani S., Alsina M., Orlowski R. Z., Najarian K., Esseltine D., Anderson K. C., Amato A. A. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. (англ.) // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. — 2006. — 1 July (vol. 24, no. 19). — P. 3113—3120. — doi:10.1200/JCO.2005.04.7779. — PMID 16754936. [исправить]
  27. ↑ Badros A., Goloubeva O., Dalal J. S., Can I., Thompson J., Rapoport A. P., Heyman M., Akpek G., Fenton R. G. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature. (англ.) // Cancer. — 2007. — 1 September (vol. 110, no. 5). — P. 1042—1049. — doi:10.1002/cncr.22921. — PMID 17654660. [исправить]
  28. ↑ Richardson P. G., Xie W., Mitsiades C., Chanan-Khan A. A., Lonial S., Hassoun H., Avigan D. E., Oaklander A. L., Kuter D. J., Wen P. Y., Kesari S., Briemberg H. R., Schlossman R. L., Munshi N. C., Heffner L. T., Doss D., Esseltine D. L., Weller E., Anderson K. C., Amato A. A. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. (англ.) // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. — 2009. — 20 July (vol. 27, no. 21). — P. 3518—3525. — doi:10.1200/JCO.2008.18.3087. — PMID 19528374. [исправить]
  29. ↑ Moreau Philippe, Pylypenko Halyna V, Grosicki Sebastian, Karamanesht Evgeniy E, Leleu Xavier, Grishunina Maria E, Rekhtman Grigoriy B, Masliak Zvenyslava, Robak Tadeusz, Shubina Anna V, Fermand Jean-Paul, Kropff Martin, Cavet James, Parasuraman Sudha, Feng Huaibao, Skee Donna M, van de Velde Helgi, Deraedt William M, Harousseau Jean-Luc. A Phase 3 Prospective Randomized International Study (MMY-3021) Comparing Subcutaneous and Intravenous Administration of Bortezomib In Patients with Relapsed Multiple Myeloma (англ.) // Blood. — 2010. — 19 November (vol. 116, no. 21). — P. 312—312. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood.V116.21.312.312. [исправить]
  30. ↑ Zappasodi P., Dore R., Castagnola C., Astori C., Varettoni M., Mangiacavalli S., Lazzarino M., Corso A. Rapid response to high-dose steroids of severe bortezomib-related pulmonary complication in multiple myeloma. (англ.) // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. — 2007. — 1 August (vol. 25, no. 22). — P. 3380—3381. — doi:10.1200/JCO.2006.10.0164. — PMID 17664489. [исправить]
  31. ↑ Duek A., Feldberg E., Haran M., Berrebi A. Pulmonary fibrosis in a myeloma patient on bortezomib treatment. A new severe adverse effect of a new drug. (англ.) // American Journal Of Hematology. — 2007. — June (vol. 82, no. 6). — P. 502—503. — doi:10.1002/ajh.20891. — PMID 17301973. [исправить]
  32. ↑ Miyakoshi S., Kami M., Yuji K., Matsumura T., Takatoku M., Sasaki M., Narimatsu H., Fujii T., Kawabata M., Taniguchi S., Ozawa K., Oshimi K. Severe pulmonary complications in Japanese patients after bortezomib treatment for refractory multiple myeloma. (англ.) // Blood. — 2006. — 1 May (vol. 107, no. 9). — P. 3492—3494. — doi:10.1182/blood-2005-11-4541. — PMID 16410442. [исправить]
  33. ↑ Davies F. E., Raje N., Hideshima T., Lentzsch S., Young G., Tai Y. T., Lin B., Podar K., Gupta D., Chauhan D., Treon S. P., Richardson P. G., Schlossman R. L., Morgan G. J., Muller G. W., Stirling D. I., Anderson K. C. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. (англ.) // Blood. — 2001. — 1 July (vol. 98, no. 1). — P. 210—216. — doi:10.1182/blood.v98.1.210. — PMID 11418482. [исправить]
  34. ↑ Mitsiades N., Mitsiades C. S., Poulaki V., Chauhan D., Richardson P. G., Hideshima T., Munshi N. C., Treon S. P., Anderson K. C. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. (англ.) // Blood. — 2002. — 15 June (vol. 99, no. 12). — P. 4525—4530. — doi:10.1182/blood.v99.12.4525. — PMID 12036884. [исправить]
  35. ↑ Chang D. H., Liu N., Klimek V., Hassoun H., Mazumder A., Nimer S. D., Jagannath S., Dhodapkar M. V. Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: therapeutic implications. (англ.) // Blood. — 2006. — 15 July (vol. 108, no. 2). — P. 618—621. — doi:10.1182/blood-2005-10-4184. — PMID 16569772. [исправить]
  36. ↑ Dredge K., Horsfall R., Robinson S. P., Zhang L. H., Lu L., Tang Y., Shirley M. A., Muller G., Schafer P., Stirling D., Dalgleish A. G., Bartlett J. B. Orally administered lenalidomide (CC-5013) is anti-angiogenic in vivo and inhibits endothelial cell migration and Akt phosphorylation in vitro. (англ.) // Microvascular Research. — 2005. — January (vol. 69, no. 1-2). — P. 56—63. — doi:10.1016/j.mvr.2005.01.002. — PMID 15797261. [исправить]
  37. ↑ 1 2 Breitkreutz I., Raab M. S., Vallet S., Hideshima T., Raje N., Mitsiades C., Chauhan D., Okawa Y., Munshi N. C., Richardson P. G., Anderson K. C. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma. (англ.) // Leukemia. — 2008. — October (vol. 22, no. 10). — P. 1925—1932. — doi:10.1038/leu.2008.174. — PMID 18596740. [исправить]
  38. ↑ Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., Prince H. M., Harousseau J. L., Dmoszynska A., San Miguel J., Hellmann A., Facon T., Foà R., Corso A., Masliak Z., Olesnyckyj M., Yu Z., Patin J., Zeldis J. B., Knight R. D., Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. (англ.) // The New England Journal Of Medicine. — 2007. — 22 November (vol. 357, no. 21). — P. 2123—2132. — doi:10.1056/NEJMoa070594. — PMID 18032762. [исправить]
  39. ↑ Sviggum H. P., Davis M. D., Rajkumar S. V., Dispenzieri A. Dermatologic adverse effects of lenalidomide therapy for amyloidosis and multiple myeloma. (англ.) // Archives Of Dermatology. — 2006. — October (vol. 142, no. 10). — P. 1298—1302. — doi:10.1001/archderm.142.10.1298. — PMID 17043184. [исправить]
  40. ↑ Hussain S., Browne R., Chen J., Parekh S. Lenalidomide-induced severe hepatotoxicity. (англ.) // Blood. — 2007. — 15 November (vol. 110, no. 10). — P. 3814—3814. — doi:10.1182/blood-2007-06-097758. — PMID 17984315. [исправить]
  41. ↑ Thornburg A., Abonour R., Smith P., Knox K., Twigg HL 3rd. Hypersensitivity pneumonitis-like syndrome associated with the use of lenalidomide. (англ.) // Chest. — 2007. — May (vol. 131, no. 5). — P. 1572—1574. — doi:10.1378/chest.06-1734. — PMID 17494808. [исправить]
  42. ↑ Batts E. D., Sanchorawala V., Hegerfeldt Y., Lazarus H. M. Azotemia associated with use of lenalidomide in plasma cell dyscrasias. (англ.) // Leukemia & Lymphoma. — 2008. — June (vol. 49, no. 6). — P. 1108—1115. — doi:10.1080/10428190802023707. — PMID 18452093. [исправить]
  43. ↑ [Кумар 2007; Mazumder 2008 ; Paripati 2008]
  44. ↑ Facon Thierry, Dimopoulos Meletios A., Dispenzieri Angela, Catalano John V., Belch Andrew R, Hulin Cyrille, Cavo Michele, Pinto Antonella, Weisel Katja, Ludwig Heinz, Bahlis Nizar J., Banos Anne, Tiab Mourad, Delforge Michel, Cavenagh James D, Geraldes Catarina, Lee Je-Jung, Chen Christine I., Oriol Albert, De La Rubia Javier, Qiu Lugui, White Darrell J., Binder Daniel, Anderson Kenneth C., Moreau Philippe, Attal Michel, Knight Robert, Chen Guang, Van Oostendorp Jason, Jacques Christian J., Ervin-Haynes Annette, Benboubker Lofti. Initial Phase 3 Results Of The First (Frontline Investigation Of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) Trial (MM-020/IFM 07 01) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) Ineligible For Stem Cell Transplantation (SCT) (англ.) // Blood. — 2013. — 15 November (vol. 122, no. 21). — P. 2—2. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood.V122.21.2.2. [исправить]
  45. ↑ Escoubet-Lozach L., Lin I. L., Jensen-Pergakes K., Brady H. A., Gandhi A. K., Schafer P. H., Muller G. W., Worland P. J., Chan K. W., Verhelle D. Pomalidomide and lenalidomide induce p21 WAF-1 expression in both lymphoma and multiple myeloma through a LSD1-mediated epigenetic mechanism. (англ.) // Cancer Research. — 2009. — 15 September (vol. 69, no. 18). — P. 7347—7356. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4898. — PMID 19738071. [исправить]
  46. ↑ Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., Davies F. E., Tai Y. T., Treon S. P., Lin B., Schlossman R. L., Richardson P., Muller G., Stirling D. I., Anderson K. C. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy. (англ.) // Blood. — 2000. — 1 November (vol. 96, no. 9). — P. 2943—2950. — PMID 11049970. [исправить]
  47. ↑ US Food and Drug Administration. Information on approved drugs 2013. Pomalidomide. Дата обращения: 18 ноября 2014. Архивировано 15 ноября 2014 года.
  48. ↑ U.S. Food and Drug Administration. POMALYST (pomalidomide). Approved Drugs. Available from http://www.fda.gov/Drugs (accessed December 2013). European Medicines Agency. Imnovid (pomalidomide). Summary of product characteristics. Available from http://www.ema.europa.eu (accessed August 2013). .
  49. ↑ [Dimopoulos 2012]
  50. ↑ Leleu X., Attal M., Arnulf B., Moreau P., Traulle C., Marit G., Mathiot C., Petillon M. O., Macro M., Roussel M., Pegourie B., Kolb B., Stoppa A. M., Hennache B., Bréchignac S., Meuleman N., Thielemans B., Garderet L., Royer B., Hulin C., Benboubker L., Decaux O., Escoffre-Barbe M., Michallet M., Caillot D., Fermand J. P., Avet-Loiseau H., Facon T., Intergroupe Francophone du Myélome. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myélome 2009-02. (англ.) // Blood. — 2013. — 14 March (vol. 121, no. 11). — P. 1968—1975. — doi:10.1182/blood-2012-09-452375. — PMID 23319574. [исправить]
  51. ↑ Demo S. D., Kirk C. J., Aujay M. A., Buchholz T. J., Dajee M., Ho M. N., Jiang J., Laidig G. J., Lewis E. R., Parlati F., Shenk K. D., Smyth M. S., Sun C. M., Vallone M. K., Woo T. M., Molineaux C. J., Bennett M. K. Antitumor activity of PR-171, a novel irreversible inhibitor of the proteasome. (англ.) // Cancer Research. — 2007. — 1 July (vol. 67, no. 13). — P. 6383—6391. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4086. — PMID 17616698. [исправить]
  52. ↑ Jain S., Diefenbach C., Zain J., O'Connor O. A. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma. (англ.) // Core Evidence. — 2011. — Vol. 6. — P. 43—57. — doi:10.2147/CE.S13838. — PMID 21654882. [исправить]
  53. ↑ 1 2 Singhal Seema, Siegel David S., Martin Thomas, Vij Ravi, Wang Luhua, Jakubowiak Andrzej J, Lonial Sagar, Kukreti Vishal, Zonder Jeffrey A., Wong Alvin F., McCulloch Leanne, Badros Ashraf Z., Niesvizky Ruben, Orlowski Robert Z., Stewart A. Keith, Kotlovker Debbi, Jagannath Sundar. Integrated Safety From Phase 2 Studies of Monotherapy Carfilzomib in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (MM): An Updated Analysis (англ.) // Blood. — 2011. — 18 November (vol. 118, no. 21). — P. 1876—1876. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood.V118.21.1876.1876. [исправить]
  54. ↑ Vij Ravi, Richardson Paul Gerard Guy, Jagannath Sundar, Siegel David Samuel DiCapua, Baz Rachid C., Srinivasan Shankar, Larkins Gail, Zaki Mohamed H., Hussein Mohamad A., Anderson Kenneth Carl. Pomalidomide (POM) with or without low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Outcomes in pts refractory to lenalidomide (LEN) and/or bortezomib (BORT). (англ.) // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — 20 May (vol. 30, no. 15_suppl). — P. 8016—8016. — ISSN 0732-183X. — doi:10.1200/jco.2012.30.15_suppl.8016. [исправить]
  55. ↑ ""Carfilzomib Prescribing Information", NCI Drug Dictionary. Retrieved 2013-07-23".
  56. ↑ Niesvizky Ruben, Wang Luhua, Orlowski Robert Z, Bensinger William, Alsina Melissa, Gabrail Nashat, Gutierrez Andres, Kunkel Lori, Kauffman Michael, The Multiple Myeloma Research Consortium (MMRC). Phase Ib Multicenter Dose Escalation Study of Carfilzomib Plus Lenalidomide and Low Dose Dexamethasone (CRd) in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (MM). (англ.) // Blood. — 2009. — 20 November (vol. 114, no. 22). — P. 304—304. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood.V114.22.304.304. [исправить]
  57. ↑ Vij R., Siegel D. S., Kaufman J. L., Jakubowiak A. J., Stewart A. K., Jagannath S., Kukreti V., Le M. H., Bennett M. K., Wang M., The Multiple Myeloma Research Consortium. Results of an ongoing open-label, phase II study of carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). (англ.) // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — 20 May (vol. 28, no. 15_suppl). — P. 8000—8000. — ISSN 0732-183X. — doi:10.1200/jco.2010.28.15_suppl.8000. [исправить]
  58. ↑ Jakubowiak A. J., Siegel D. S., Martin T., Wang M., Vij R., Lonial S., Trudel S., Kukreti V., Bahlis N., Alsina M., Chanan-Khan A., Buadi F., Reu F. J., Somlo G., Zonder J., Song K., Stewart A. K., Stadtmauer E., Harrison B. L., Wong A. F., Orlowski R. Z., Jagannath S. Treatment outcomes in patients with relapsed and refractory multiple myeloma and high-risk cytogenetics receiving single-agent carfilzomib in the PX-171-003-A1 study. (англ.) // Leukemia. — 2013. — December (vol. 27, no. 12). — P. 2351—2356. — doi:10.1038/leu.2013.152. — PMID 23670297. [исправить]

Read other articles:

تيم ماديسون

هذه المقالة يتيمة إذ تصل إليها مقالات أخرى قليلة جدًا. فضلًا، ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالات متعلقة بها. (أبريل 2019) تيم ماديسون   معلومات شخصية الميلاد 26 فبراير 1967 (56 سنة)  مواطنة الولايات المتحدة  الحياة العملية المهنة موسيقي،  وكاتب  بوابة الأدب تعديل مصدري - ...

 

Mannings

Artikel ini membutuhkan rujukan tambahan agar kualitasnya dapat dipastikan. Mohon bantu kami mengembangkan artikel ini dengan cara menambahkan rujukan ke sumber tepercaya. Pernyataan tak bersumber bisa saja dipertentangkan dan dihapus.Cari sumber: Mannings – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR (Agustus 2018) Sebuah gerai Mannings di Hong Kong Sebuah gerai Mannings di Suzhou, Tiongkok Mannings (Hanzi tradisional: 萬寧; Hanzi sederhan...

 

Dirty Secrets of the Black Hand

Dirty Secrets of the Black Hand is a supplement published by White Wolf Publishing in 1994 for the modern-day horror role-playing game Vampire: The Masquerade. Contents Dirty Secrets of the Black Hand, by Steven C. Brown, explores the Black Hand, the oldest vampire covenant, and its history and goals.[citation needed] The book also details new spells and powers.[1] Reception In the November 1995 edition of Dragon (Issue #223), Rick Swan commented, Grisly and humorless, Black H...

Mehen

Mehen adalah dewa pelindung digambarkan sebagai ular yang melingkari dewa matahari Ra selama perjalanannya sepanjang malam, kisahnya terdapat di Amduat.[1] Dewa Ular Mehen dalam Mitologi Mesir, yang berarti ''yang melingkar'', merujuk pada dewa ular mitologis dan permainan papan.[2] Bukti keberadaan paling awal ke Mehen muncul di Teks Peti Mati.[3] Dalam kamus Jerman-Mesir karya R. Hannig[4] disebutkan bahwa ular Mehen (mḥn) atau Mehenet (mḥnt) setara denga...

 

Zhai

For the Forgotten Realms character, see Zhai (Forgotten Realms). Not to be confused with Chai (surname). Further information: Di (surname) Zhai (翟)PronunciationZhái (Mandarin)Chak (Cantonese)Language(s)ChineseOriginLanguage(s)Old ChineseOther namesVariant form(s)Chai, Chak Zhai is the Mandarin pinyin romanization of the Chinese surname written 翟 in Chinese character. It is romanized Chai in Wade–Giles, and Chak in Cantonese. It is listed 292nd in the Song dynasty classic text Hundred F...

 

Cuckmere Valley

Parish in East Sussex, England Human settlement in EnglandCuckmere ValleyCuckmere ValleyLocation within East SussexArea17.6 km2 (6.8 sq mi) [1]Population191 (2011)[2]• Density30/sq mi (12/km2)OS grid referenceTQ523017• London50 miles (80 km) NNWDistrictWealdenShire countyEast SussexRegionSouth EastCountryEnglandSovereign stateUnited KingdomPost townPOLEGATEPostcode districtBN26Dialling code01323Poli...

Junior Ortiz

Puerto Rican baseball player Baseball player Junior OrtizCatcherBorn: (1959-10-24) October 24, 1959 (age 64)Humacao, Puerto RicoBatted: RightThrew: RightMLB debutSeptember 20, 1982, for the Pittsburgh PiratesLast MLB appearanceAugust 8, 1994, for the Texas RangersMLB statisticsBatting average.256Home runs5Runs batted in186 Teams Pittsburgh Pirates (1982–1983) New York Mets (1983–1984) Pittsburgh Pirates (1985–1989) Minnesota Twins (1990–1991) Clevela...

 

Les Frères Karamazov

Pour les articles homonymes, voir Les Frères Karamazov (homonymie). Les Frères Karamazov Première page de la première édition des Frères Karamazov Auteur Fiodor Dostoïevski Pays Empire russe Genre Roman Version originale Langue Russe Titre Братья Карамазовы Éditeur Le Messager russe Date de parution 1879-1880 modifier  Les Frères Karamazov (en russe : Братья Карамазовы) est le dernier roman de l'écrivain russe Fiodor Dostoïevski. Publié so...

 

Naturschutzgebiet Hellefelder Höhe

Das Naturschutzgebiet Hellefelder Höhe mit 72,2 ha Flächengröße liegt nördlich von Hellefeld im Stadtgebiet von Sundern und im Hochsauerlandkreis. Das Gebiet wurde 2019 mit dem Landschaftsplan Sundern durch den Kreistag des Hochsauerlandkreises als Naturschutzgebiet (NSG) ausgewiesen. Ab 1993 war es als Teil vom Landschaftsschutzgebiet Sundern ausgewiesen.[1] Das NSG-Gebiet gehört seit 2004, außer einem südwestlichen Teilbereich, zum FFH-Gebiet Waldreservat Obereimer (DE-...

Waterlily Jaguar

2018 film by Melora Walters This article needs a plot summary. Please add one in your own words. (August 2020) (Learn how and when to remove this template message) Waterlily JaguarFilm posterDirected byMelora WaltersWritten byMelora WaltersProduced by Jonathan Piumelli Mark Sayre Troy Daniel Smith Melora Walters Starring James LeGros Mira Sorvino Stacey Oristano Dominic Monaghan Christopher Backus Steven Swadling CinematographyPatrick Meade JonesEdited byDale FabrigarMusic byMatt DahanProduct...

 

M.S. Dhoni: The Untold Story (soundtrack)

2016 soundtrack album by Amaal Mallik and Rochak Kohli M.S. Dhoni: The Untold StorySoundtrack album by Amaal Mallik and Rochak KohliReleased24 August 2016Recorded2015StudioYRF Studios, MumbaiFuture Sound of Bombay, MumbaiGenreFeature film soundtrackLength38:00LanguageHindiTamilTeluguMarathiLabelT-SeriesProducerAmaal MallikRochak KohliMeghdeep BoseAmaal Mallik chronology Baar Baar Dekho(2016) M.S. Dhoni: The Untold Story(2016) Force 2(2016) Rochak Kohli chronology Wazir(2015) M.S. Dhoni: T...

 

Masjid Negeri

Masjid Negeriمسجد المقاطعةAgamaAfiliasi agamaIslam – SunniProvinsiNegeri SembilanLokasiLokasiSerembanNegara MalaysiaKoordinat2°43′19.801″N 101°56′33.000″E / 2.72216694°N 101.94250000°E / 2.72216694; 101.94250000Koordinat: 2°43′19.801″N 101°56′33.000″E / 2.72216694°N 101.94250000°E / 2.72216694; 101.94250000ArsitekturArsitekBaharuddin Abu KassimJenisMasjidGaya arsitekturMelayu dengan sedikit sentuhan ars...

Ving Rhames

American actor (born 1959) Ving RhamesRhames in 2010BornIrving Rameses Rhames (1959-05-12) May 12, 1959 (age 64)New York City, U.S.EducationState University of New York, PurchaseJuilliard School (BFA)OccupationsActorvoice actorYears active1984–presentSpouses Valerie Scott ​ ​(m. 1994; div. 1999)​ Deborah Reed ​ ​(m. 2000)​Children3 Irving Rameses Rhames (/ˈreɪmz/; born May 12, 1959) is an American...

 

Richard Edgcumbe, 2nd Baron Edgcumbe

British nobleman and politician Richard, 2nd Baron Edgcumbe, by Joshua Reynolds. Arms of Edgcumbe, Earls of Mount Edgcumbe: Gules, on a bend ermines cotised or three boar's heads couped argent Richard Edgcumbe, 2nd Baron Edgcumbe PC (2 August 1716 – 10 May 1761) was a British nobleman and politician. The eldest surviving son of Richard Edgcumbe, 1st Baron Edgcumbe and his wife Matilda Furnese, he was educated at Eton from 1725 to 1732. Through his father's interest in Devon and Cornwall, he...

 

German Afternoons

1986 studio album by John PrineGerman AfternoonsStudio album by John PrineReleased1986RecordedJack Clement’s Cowboy Arms Hotel & Recording Spa, and Jack’s Tracks, Nashville, TNGenreFolk, alt-country, AmericanaLabelOh BoyProducerJohn Prine, Jim RooneyJohn Prine chronology Aimless Love(1984) German Afternoons(1986) John Prine Live(1988) German Afternoons is the ninth album by American folk singer and songwriter John Prine, released in 1986. Recording German Afternoons was Prine'...

Frederick Keating

English prelate The Right ReverendFrederick William KeatingBishop of LiverpoolBishop Frederick KeatingChurchRoman Catholic ChurchDioceseLiverpoolAppointed13 June 1921Term ended7 February 1928PredecessorThomas WhitesideSuccessorRichard DowneyOrdersOrdination20 October 1882 (priest)Consecration25 February 1908 -for Northhanptonby Francis BournePersonal detailsBorn13 June 1859Birmingham, EnglandDied7 February 1928 (aged 68)NationalityEnglishDenominationRoman Catholic Frederick William Keati...

 

Chironia

Genus of Gentianaceae plants Chironia Chironia palustris Scientific classification Kingdom: Plantae Clade: Tracheophytes Clade: Angiosperms Clade: Eudicots Clade: Asterids Order: Gentianales Family: Gentianaceae Tribe: Chironieae Subtribe: Chironiinae Genus: ChironiaL.[1] Species See text Synonyms[2] Eupodia Raf. Evalthe Raf. Onefera Raf. Plocandra E.Mey. Roeslinia Moench Chironia is a genus of flowering plants in the family Gentianaceae, native to southern Africa.[2] ...

 

Xiuying Fort

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Xiuying Fort – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (December 2012) (Learn how and when to remove this template message)Xiuying Fort秀英炮台Haikou, Hainan, China Xiuying Fort (simplified Chinese: 秀英炮台; traditional Chinese: 秀英砲...

Équipe cycliste Lifeplus Wahoo

Lifeplus WahooInformationsStatut Équipe cycliste professionnelle féminineCodes UCI DRP (de 2016 à 2023) et LPW (depuis 2024)Discipline Cyclisme sur routePays  Royaume-UniCréation 2016Saisons 9Marque de cycles Trek (depuis 2016)EncadrementDirecteur général Bob VarneyDirecteur sportif Tom VarneyDénominations2016-2017 Drops2018 Trek-Drops2019-2020 Drops2021 Drops-Le Col2022 Le Col-Wahoodepuis 2023 Lifeplus Wahoomodifier - modifier le code - modifier Wikidata L'équipe cycliste Lifepl...

 

جائزة مدينة مكسيكو الكبرى 2022

جائزة مدينة مكسيكو الكبرى 2022 السباق 20 من أصل 22. السلسلة بطولة العالم لسباقات فورمولا 1 موسم 2022  البلد المكسيك التاريخ بداية:28 أكتوبر 2022  نهاية:30 أكتوبر 2022  مكان التنظيم حلبة هيرمانوس رودريغيز  طول المسار 4.304 كيلومتر (2.674 ميل) المسافة 305.354 كيلومتر، (189.738 ميل) عدد اللفا...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!