Синдром Прадера — Вилли

Синдром Прадера — Вилли
МКБ-11	LD90.3
МКБ-10	Q87.1
МКБ-10-КМ	Q87.1
МКБ-9	759.81
МКБ-9-КМ	759.81[1]
OMIM	176270
DiseasesDB	10481
MedlinePlus	001605
eMedicine	ped/1880
MeSH	D011218
Медиафайлы на Викискладе

Синдро́м Праде́ра — Ви́лли  — редкое наследственное заболевание, причиной которого является отсутствие отцовской копии участка хромосомы 15q11-13. В этом участке хромосомы 15 находятся гены, в регуляции которых задействован геномный импринтинг. Большинство случаев являются спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно неменделевское наследование.

Синдром впервые описали в 1956 году учёные из Швейцарии А. Прадер (A. Prader), Х. Вилли (H. Willi) и А. Лабхарт (A. Labhart)^[2].

Эпидемиология

Частота встречаемости — 1 : 12 000-15 000 живорождённых младенцев. Патология встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин^[3].

Патогенез

Наиболее частой причиной синдрома (70-75 % случаев) является делеция участка 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от отца. Около четверти случаев обусловлено однородительской дисомией хромосомы 15 upd(15)mat, когда обе 15-е хромосомы у пациента являются копиями материнского происхождения. В незначительном числе случаев синдром связан с нарушением импринтинга или с наличием сбалансированной транслокации с точкой разрыва внутри участка 15q11-13^[4].

Клиническая картина

Для синдрома Прадера — Вилли характерны:

• до рождения — низкая подвижность плода, часто — неправильное положение плода;
• дисплазия тазобедренных суставов;
• ожирение; склонность к перееданию (чаще проявляется к двум годам);
• пониженный мышечный тонус (гипотонус); пониженная координация движений;
• маленькие кисти и стопы, низкий рост;
• повышенная сонливость;
• страбизм (косоглазие);
• сколиоз (искривление позвоночника);
• пониженная плотность костей;
• густая слюна; плохие зубы;
• сниженная функция половых желёз (гипогонадизм) и в результате, как правило, бесплодие;
• речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики;
• более позднее половое созревание.

Внешние признаки: у взрослых выражена переносица, лоб высокий и узкий, глаза, как правило, миндалевидные, губы тонкие.

Как правило, у больного встречается не более пяти вышеуказанных признаков.

Генетика

Идеограмма 15-й хромосомы (слева) и критическая область возникновения (PWCR, справа); отмечены локусы генов и характер их экспрессии, легенда ниже. (по Биттелю и Батлеру^[5]) Материнская экспрессия (гены СА) Гены, экспрессируемые на обеих хромосомах Тип экспрессии гена неопределён Гены, не экспрессируемые на отцовской хромосоме Отцовская экспрессия (гены СПВ и мякРНК)

Синдром Прадера — Вилли (СПВ) связан с эпигенетическим феноменом, известным как импринтинг. Обычно плод наследует импринтированную материнскую копию генов PW и функциональную отцовскую копию генов PW. Из-за импринтинга копии этих генов, унаследованные от матери, практически молчат, и поэтому плод развивается благодаря экспрессии отцовских копий генов^[6][7]. Однако при СПВ происходит мутация/делеция отцовских копий генов PW, в результате чего плод остаётся без функционирующих генов PW. Гены PW представляют собой гены SNRPN и NDN, а также кластеры snoRNA: SNORD64, SNORD107, SNORD108 и две копии SNORD109, 29 копий SNORD116 (HBII-85) и 48 копий SNORD115 (HBII-52). Эти гены расположены в области 15q11-13 хромосомы 15^{[8][9][10][11]}. Эта так называемая область PWS/AS в отцовской хромосоме 15 может быть утрачена по одному из нескольких генетических механизмов, что в большинстве случаев происходит в результате случайной мутации. Другие, менее распространенные механизмы включают однородительскую дисомию, спорадические мутации, хромосомные транслокации и делеции генов.

Регион 15q11-13 вовлечён как в синдром Прадера — Вилли, так и в синдром Ангельмана. В то время как СПВ возникает в результате потери генов PW в этом регионе отцовской хромосомы, потеря другого гена (UBE3A) в том же регионе материнской хромосомы вызывает синдром Ангельмана^[12]. СПВ и синдром Ангельмана представляют собой первые зарегистрированные случаи нарушений, связанных с импринтингом, у людей.

Риск развития СПВ для брата или сестры больного ребёнка зависит от генетического механизма, вызвавшего заболевание. Риск для братьев и сестёр составляет <1 %, если у больного ребёнка имеется делеция гена или однородительская дисомия, до 50 %, если у больного ребёнка есть мутация контрольной области импринтинга, и до 25 %, если присутствует родительская хромосомная транслокация. Пренатальная диагностика возможна для любого из известных генетических механизмов.

Микроделеция в одном семействе мякРНК HBII-52 исключила её важную роль в заболевании^[13].

Исследования модельных систем человека и мыши показали, что делеция 29 копий мякРНК C/D-бокса SNORD116 (HBII-85) является основной причиной СПВ^{[14][15][16][17][18]}.

Диагностика

Синдром диагностируется путём генетического анализа, рекомендуемого для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли» врачи ошибочно ставят диагноз «синдром Дауна» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще).

Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой, опытный генетик сможет быть уверен в диагнозе, не дожидаясь результатов исследования кариотипа.

Лечение

Синдром Прадера — Вилли является врождённой генетической аномалией; в настоящее время специфические способы его лечения не разработаны. Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии. Рекомендуются использование специальных методик развития ребёнка, занятия с логопедом и дефектологом. Показан приём «гормонов роста», заместительная гормональная терапия (с применением гонадотропинов).

Гипогонадизм обычно проявляется в микропении (микропенис — половой член аномально малого размера) и неопущении яичек у мальчиков (крипторхизм); врачи могут посоветовать подождать, пока яички опустятся сами, или порекомендовать хирургическое вмешательство либо гормонотерапию.

Для коррекции избыточной массы тела применяется диета с ограничением количества жиров и углеводов. Из-за ожирения, сопутствующего синдрому, нужно пристально следить за количеством и качеством пищи, поглощаемой человеком с синдромом Прадера — Вилли (обычно люди с таким синдромом способны много съесть, не насыщаясь).

Возможным осложнением может стать апноэ (задержка дыхания во сне).

Риск

Риск, что следующий ребёнок у тех же родителей родится также с синдромом Прадера — Вилли, зависит от механизма, вызвавшего генетический сбой.

Этот риск меньше 1 %, если у первого ребёнка делеция гена или партеногенетическая (однородительская) дисомия; составляет до 50 %, если сбой вызван мутацией; до 25 % — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое обследование.

Перспективы развития

У большинства людей с синдромом Прадера — Вилли наблюдается задержка психического и речевого развития. Согласно исследованиям, которые провели Л. М. Керфс и Дж. П. Фринс (1992)^[19],

• 5 % обследованных продемонстрировали средний уровень коэффициента интеллекта (более 85 баллов по шкале IQ);
• 27 % — уровень на грани среднего (70–85 баллов);
• 34 % — уровень слабого отставания (50–70 баллов);
• 27 % — уровень среднего отставания (35–50 баллов);
• 5 % — сильное отставание (20–35 баллов);
• менее 1 % — значительное отставание.

По другим исследованиям (Кэссиди), 40 % пациентов с синдромом Прадера — Вилли демонстрируют интеллект на грани среднего или сниженный уровень интеллекта.

Как правило, дети с синдромом Прадера — Вилли имеют хорошую долговременную зрительную память, они могут научиться читать, могут обладать богатым пассивным словарём, но их собственная речь обычно хуже, чем понимание. Слуховая память, математические навыки и навыки письма, зрительная и слуховая кратковременная память у таких детей обычно значительно хуже.

Синдром Прадера — Вилли нередко ассоциируется с повышенным аппетитом. У больных повышена концентрация в крови гормона грелина. Для них также характерна пониженная концентрация соматолиберина. Это обусловлено тем, что 15-я хромосома связана с гипоталамусом. Однако при вскрытии умерших с синдромом Прадера — Вилли не было обнаружено никаких дефектов гипоталамуса. По другим данным, наблюдалось снижение общего количества клеток и окситоцин-содержащих клеток паравентрикулярных ядер гипоталамуса^[20].

См. также

• Синдром Мёбиуса
• Синдром Ангельмана

Примечания

1. Disease Ontology (англ.) — 2016.
2. Prader A., Labhart A., Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter (нем.) // Schweiz. Med. Wschr. — 1956. — Bd. 1986. — S. 1260—1261.
3. How many people are affected/at risk for Prader-Willi syndrome (PWS)?  (неопр.) web.archive.org (27 августа 2016). Дата обращения: 17 сентября 2019. Архивировано 27 августа 2016 года.
4. Buiting K. et al. Clinical utility gene card for: Prader-Willi Syndrome (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2014. — P. e1–e3. — doi:10.1038/ejhg.2014.66. Архивировано 22 мая 2014 года.
5. Douglas C. Bittel, Merlin G. Butler, Prader-Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. // Expert Reviews in Molecular Medicine, 7 (14), 2005, s. 1–20, doi = 10.1017/S1462399405009531 pmid = 16038620
6. Buiting, K; Saitoh, S; Gross, S; Dittrich, B; Schwartz, S; Nicholls, RD; Horsthemke, B (April 1995). "Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15". Nature Genetics. 9 (4): 395—400. doi:10.1038/ng0495-395. PMID 7795645. S2CID 7184110.
7. Major breakthrough in understanding Prader-Willi syndrome, a parental imprinting disorder  (неопр.). Medicalxpress.com. Дата обращения: 18 июня 2015. Архивировано 28 апреля 2015 года.
8. OMIM 17627
9. de los Santos T, Schweizer J, Rees CA, Francke U (November 2000). "Small evolutionarily conserved RNA, resembling C/D box small nucleolar RNA, is transcribed from PWCR1, a novel imprinted gene in the Prader-Willi deletion region, which is highly expressed in brain". American Journal of Human Genetics. 67 (5): 1067—82. doi:10.1086/303106. PMC 1288549. PMID 11007541.
10. Cavaillé J, Buiting K, Kiefmann M, Lalande M, Brannan CI, Horsthemke B, Bachellerie JP, Brosius J, Hüttenhofer A (December 2000). "Identification of brain-specific and imprinted small nucleolar RNA genes exhibiting an unusual genomic organization". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (26): 14311—6. Bibcode:2000PNAS...9714311C. doi:10.1073/pnas.250426397. PMC 18915. PMID 11106375.
11. "Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI." National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine, n.d. Web. November 1, 2016. <Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI  (неопр.). Дата обращения: 1 ноября 2016. Архивировано 3 ноября 2016 года.>.
12. Cassidy, SB; Dykens, E (2000). "Prader-Willi and Angelman syndromes: sister imprinted disorders". Am J Med Genet. 97 (2): 136—146. doi:10.1002/1096-8628(200022)97:2<136::aid-ajmg5>3.0.co;2-v. PMID 11180221. S2CID 20832857.
13. Runte M, Varon R, Horn D, Horsthemke B, Buiting K (2005). "Exclusion of the C/D box snoRNA gene cluster HBII-52 from a major role in Prader-Willi syndrome". Hum Genet. 116 (3): 228—30. doi:10.1007/s00439-004-1219-2. PMID 15565282. S2CID 23190709.
14. Skryabin BV, Gubar LV, Seeger B, Pfeiffer J, Handel S, Robeck T, Karpova E, Rozhdestvensky TS, Brosius J (2007). "Deletion of the MBII-85 snoRNA gene cluster in mice results in postnatal growth retardation". PLOS Genet. 3 (12): e235. doi:10.1371/journal.pgen.0030235. PMC 2323313. PMID 18166085.
15. Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE, Garnica A, Cheung SW, Beaudet AL (2008). "Prader-Willi phenotype caused by paternal deficiency for the HBII-85 C/D box small nucleolar RNA cluster". Nat Genet. 40 (6): 719—21. doi:10.1038/ng.158. PMC 2705197. PMID 18500341.
16. Ding F, Li HH, Zhang S, Solomon NM, Camper SA, Cohen P, Francke U (March 2008). "SnoRNA Snord116 (Pwcr1/MBII-85) deletion causes growth deficiency and hyperphagia in mice". PLOS ONE. 3 (3): e1709. Bibcode:2008PLoSO...3.1709D. doi:10.1371/journal.pone.0001709. PMC 2248623. PMID 18320030.
17. Ding F, Prints Y, Dhar MS, Johnson DK, Garnacho-Montero C, Nicholls RD, Francke U (2005). "Lack of Pwcr1/MBII-85 snoRNA is critical for neonatal lethality in Prader-Willi syndrome mouse models". Mamm Genome. 16 (6): 424—31. doi:10.1007/s00335-005-2460-2. PMID 16075369. S2CID 12256515.
18. de Smith AJ, Purmann C, Walters RG, Ellis RJ, Holder SE, Van Haelst MM, Brady AF, Fairbrother UL, Dattani M, Keogh JM, Henning E, Yeo GS, O'Rahilly S, Froguel P, Farooqi IS, Blakemore AI (June 2009). "A Deletion of the HBII-85 Class of Small Nucleolar RNAs (snoRNAs) is Associated with Hyperphagia, Obesity and Hypogonadism". Hum. Mol. Genet. 18 (17): 3257—65. doi:10.1093/hmg/ddp263. PMC 2722987. PMID 19498035.
19. L. M. Curfs, J. P. Fryns. Prader-Willi syndrome: a review with special attention to the cognitive and behavioral profile // Birth Defects Original Article Series. — 1992. — Т. 28, вып. 1. — С. 99–104. — ISSN 0547-6844. Архивировано 22 ноября 2018 года.
20. Swaab, D.F. et al. (1995) Alterations in the hypothalamic paraventricular nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in Prader-Willi syndrome: a study of five cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 573—579

Ссылки

• Л. З. Казанцева, П. В. Новиков, А. Н. Семячкина, Е. А. Николаева, М. Б. Курбатов, Э. В. Добрынина. Синдром Прадера — Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ / Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — № 4. — С.40-44.
• Сайт «Биология человека»
• Однородительская дисомия на сайте «Биология человека»
• О синдроме на сайте «Эндокринология» (EURODOCTOR.ru — Элитное лечение в Европе)^{[неавторитетный источник]}
• Форум родителей детей с этим диагнозом
• Мэтт Ридли. Геном: автобиография вида: В 23 главах. Глава из книги (Matt Ridley. Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters)
• Подборка статей по теме, общение родителей (форум)
• Польза и вред от гормонов роста (реферат)^{[неавторитетный источник]}
• Кармен Сапиенца. Геномный импринтинг // Scientific American. Издание на русском языке. — 1990. — № 12. — С.14-20.