По своим фармакологическим свойствам ингибиторы моноаминоксидазы делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные[1].
Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов МАО, неселективные — оба типа (МАО-А и МАО-Б)[1].
Необратимые ИМАО взаимодействуют с моноаминоксидазой, образуя с ней химические связи. Фермент после этого оказывается неспособным выполнять свои функции и метаболизируется, а вместо него организмом синтезируется новый, на что обычно уходит около двух недель.
Обратимые ИМАО, связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс. Этот комплекс постепенно диссоциирует, высвобождая ИМАО, который далее поступает в кровь и выводится из организма, оставляя фермент неповреждённым.
Строго говоря, относить транилципромин к этой группе не совсем корректно, так как он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней[источник не указан 3300 дней]. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-А.
В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используются редко. Это связано с их высокой токсичностью[2][3]. В отличие от большинства других неселективных ИМАО, совсем не используется ипрониазид, в настоящее время повсеместно снятый с производства из-за высокой гепатотоксичности; во многих странах по той же причине также снят с производства изокарбоксазид[1].
Клинически значимой активностью обладает также изониазид — противотуберкулёзный препарат, исторически первый ИМАО: именно эйфоризирующий эффект изониазида, наблюдавшийся у туберкулёзных больных, привёл к открытию ингибиторов моноаминоксидазы. По причине своей значительной гепатотоксичности и способности вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид перестал применяться в качестве ИМАО, за исключением его применения офф-лейбл в высоких дозах в комбинации с высокими дозами витамина В6 в странах, где недоступны другие гидразиновые ИМАО[1].
Деление на ИМАО-А и ИМАО-Б отчасти условно, поскольку в высоких дозах ИМАО-Б утрачивают селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких дозах (превышающих максимальные рекомендованные в инструкции дозы) значимо блокируют также МАО-Б. Деление на необратимые и обратимые МАО тоже в какой-то мере условно: полностью необратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные — ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин являются отчасти обратимыми: после прекращения их приёма моноаминоксидаза восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приёма гидразиновых ИМАО, а спустя 5—7 суток[1].
Селегилин и разагилин официально зарегистрированы в России лишь для лечения болезни Паркинсона. Антидепрессивный эффект селегилина при монотерапии наблюдается только в высоких дозах, когда он утрачивает селективное действие. Однако в качестве потенцирующих средств селегилин и разагилин могут применяться в селективных МАО-Б дозировках, в которых они действуют как дофаминергические средства[1].
Селегилин в организме в незначительной мере метаболизируется в амфетамин, с чем отчасти связана его сильная стимулирующая активность[1].
Терапевтическое действие
ИМАО, блокируя разрушение моноаминов моноаминоксидазой, повышают содержание одного или нескольких медиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина, фенилэтиламина и др.) в синаптической щели и усиливают моноаминергическую (опосредуемую моноаминами) передачу нервных импульсов (нейротрансмиссию). По этой причине в медицинских целях данные вещества используются в основном в качестве антидепрессантов. ИМАО-Б используются также при лечении паркинсонизма и нарколепсии.
История
В 1951 году в Нью-Йорке были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулёзных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты больные туберкулёзом с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали лёгкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице[6]. Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать и исследовать, в том числе исследовали их действие у пациентов с депрессией.
Было обнаружено, что ипрониазид является ингибитором моноаминоксидазы, и это открытие повлекло за собой создание широкого спектра ингибиторов МАО для использования их в качестве антидепрессантов, а также возникновение аминной теории аффективных расстройств. Первое поколение антидепрессантов — ингибиторов МАО, к которому относились производные гидразинов, являлось необратимыми и неселективными ингибиторами МАО. По причине своей гепатотоксичности и способности вызывать при взаимодействии с рядом пищевых продуктов и напитков тираминовый синдром препараты этого поколения применялись лишь ограниченно. Вследствие своей гепатотоксичности (проявляющейся особенно часто при взаимодействии с барбитуратами) ипрониазид и некоторые другие производные гидразинов перестали использоваться как антидепрессанты[7], а фенелзин и транилципромин продолжают применяться до сих пор.
Вторым поколением антидепрессантов группы ИМАО явились селективные необратимые ингибиторы МАО, способные, как и неселективные, вызывать тираминовый синдром. Третьим поколением явились селективные обратимые ингибиторы МАО, в целом реже вызывающие тираминовый синдром, чем ИМАО предыдущих поколений[7].
Побочные эффекты
Неселективные ингибиторы
Основным нежелательным эффектом является ортостатическая гипотензия, которая наблюдается почти у всех пациентов, принимающих эти препараты, тогда как гипертензивная реакция в результате взаимодействия ингибиторов МАО с продуктами или лекарственными средствами, способными спровоцировать гипертензивный криз, встречается редко[8].
Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность[12]. ИМАО чаще вызывают маниакальные эпизоды, чем некоторые другие антидепрессанты, и по этой причине они не являются препаратами выбора при лечении депрессивных эпизодов с наличием предшествующих маниакальных[13].
Ипрониазид обладает выраженным гепатотоксическим действием, что предопределяет его непригодность для широкого использования в психиатрии. Фенелзин менее токсичен для печени по сравнению с ипрониазидом, но его частыми побочными эффектами являются гипотензия и нарушения сна, а изокарбоксазид может использоваться в случаях, когда пациенты хорошо поддаются лечением фенелзином, но страдают от этих побочных действий[14]:192—193.
Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать МАО и амфетаминоподобного стимулирующего действия; этот препарат частично метаболизируется в амфетамин. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина. По сравнению с фенелзином он чаще может провоцировать гипертонические кризы, но меньше поражает печень. По данным причинам транилципромин следует назначать с большой осторожностью[14]:193.
Селективные ингибиторы
Применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты. К возможным побочным действиям относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.[3]
Взаимодействия
Сочетание ингибиторов моноаминоксидазы с веществами, влияющими на обмен моноаминов, может привести к непредсказуемому усилению их действия и быть опасным для жизни.
Продукты питания, несовместимые с ИМАО
Значительную опасность при использовании ИМАО, особенно неселективных необратимых ИМАО, представляет употребление продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники. В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО приём чреват гипертоническим кризом[15] (см. тираминовый синдром).
Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и употребление продуктов, содержащих большое его количество, может повлечь за собой серотониновый синдром.
Необратимые неселективные ИМАО требуют отказа от этих продуктов и упомянутых ниже лекарственных и наркотических средств во время их приёма и в течение двух недель после окончания приёма[16]. В случае обратимых ИМАО ограничения диеты обычно бывают менее строгими и распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток). От употребления совместно с обратимыми ИМАО лекарств и ПАВ, перечисленных в списке, тоже следует воздержаться до полного их выведения.
Взаимодействие с лекарственными и наркотическими средствами
Для предотвращения тираминового синдрома и серотонинового синдрома необходимо избегать применения во время терапии ИМАО следующих средств:
Ингибитор МАО нельзя назначать в сочетании с ингибитором МАО: это может привести к лихорадке, судорогам, смерти. После окончания приёма одного ингибитора МАО перед назначением другого ИМАО следует выдержать интервал не менее двух недель[19]:120 (по другим данным, не менее одной недели, а по истечении одной недели ИМАО можно назначать лишь начиная с уменьшенной дозы[25]).
После отмены флуоксетина перед назначением необратимого ИМАО необходимо выдерживать промежуток не менее пяти недель для предотвращения серотонинового синдрома. У пожилых пациентов этот промежуток должен составлять не менее восьми недель.[26] После отмены циталопрама или флувоксамина перед назначением ИМАО должен быть перерыв как минимум одна неделя, после отмены пароксетина или сертралина — как минимум две недели[25].
При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели; при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов[26].
Вероятность развития серотонинового синдрома при взаимодействии СИОЗС с селегилином или моклобемидом значительно ниже по сравнению с риском его возникновения при сочетании СИОЗС с неселективными необратимыми ИМАО, но всё же взаимодействие такого рода не исключено[26]. Серотониновый синдром отмечался и при монотерапии моклобемидом[23]:66.
При сочетании ИМАО с большинством трициклических антидепрессантов и родственных им лекарственных средств развиваются возбуждение ЦНС и артериальная гипертензия; после отмены ИМАО перед назначением ТЦА следует выдерживать интервал две недели, после отмены ТЦА перед назначением ИМАО — одну неделю[25].
При сочетании ИМАО с ребоксетином или венлафаксином усиливается действие на ЦНС, повышается токсичность; эти препараты не следует назначать в течение двух недель после окончания приёма ИМАО, а ИМАО не следует назначать в течение одной недели после отмены ребоксетина или венлафаксина[25].
При сочетании с триптофаном развиваются возбуждение ЦНС, спутанность сознания[25].
При сочетании ИМАО с М-холиноблокаторами антихолинергическое действие М-холиноблокаторов может усиливаться[19]:207, могут усиливаться побочные эффекты[25].
Сочетание с противоэпилептическими средствами может приводить к изменению характера эпилептических припадков[19]:207. ИМАО могут проявлять антагонизм с противосудорожным эффектом противоэпилептических средств (снижать судорожный порог). Сочетания ИМАО и противоэпилептических средств следует избегать, противоэпилептические средства не рекомендуется применять в течение двух недель после прекращения приёма ИМАО[25].
При сочетании ИМАО с гипотензивными препаратами усиливается гипотензивный эффект[25]. Необратимые ИМАО нежелательно сочетать с гипотензивными препаратами из-за риска возникновения тяжёлой ортостатической гипотензии[1], либо же следует снизить дозу гипотензивного препарата[33].
Риск ортостатической гипотензии возникает также при сочетании ИМАО с алтретамином[25].
При сочетанном применении с ганглиоблокаторами усиливается эффект ганглиоблокаторов, такое сочетание следует применять с осторожностью, начиная лечение с приёма малых доз[19]:206.
В сочетании с альфа-адреномиметиками повышается риск аритмий, применение данного сочетания недопустимо. Также возрастает риск аритмий при совместном применении с бета-блокаторами[19]:206.
ИМАО усиливают действие алкоголя, седативных и анксиолитических средств, а также обезболивающих, иногда выводя действие этих препаратов за черту безопасности[33]. Сочетанное применение ИМАО и буспирона не рекомендуется[25]. Алкогольные напитки, содержащие тирамин, могут в сочетании с ИМАО вызывать тираминовый синдром; при сочетании ИМАО и алкогольных напитков, не содержащих тирамина, происходит усиление гипотензивного эффекта[25].
ИМАО могут осложнить проведение процедур, связанных с анестезией или анальгезией, так как они взаимодействуют с наркотическими веществами, вызывая синдром, проявляющийся ажитацией, лихорадкой, головными болями, судорогами, комой с возможностью смертельного исхода. Они могут явиться причиной угнетения дыхания. Летальные исходы отмечались при применении меперидина[8]. Пациентам, которым предстоит операция, следует заблаговременно снизить дозу ингибиторов МАО, чтобы исключить нежелательные реакции на медикаменты[33].
Сочетанное применение ИМАО и прокарбазина может привести к лихорадке, судорогам и смерти[19]:127.
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин, может наступить более резкое снижение уровня сахара. В этом случае дозу инсулина можно уменьшить[33]. Может усиливаться гипогликемический эффект и пероральных гипогликемических препаратов[19]:207.
При сочетанном применении ИМАО и препаратов для йодотерапии усиливаются побочные эффекты ИМАО, поэтому применение данного сочетания недопустимо[19]:120.
ИМАО противопоказаны во время беременности из-за риска развития гипертонического криза[34]. Кроме того, в исследованиях на животных была отмечена связь между приёмом ИМАО и задержкой внутриутробного роста[35].
Наличие у необратимых ИМАО гипотензивного эффекта и способности провоцировать ортостатическую гипотензию затрудняет их применение у пациентов с исходной гипотензией и склонностью к обморокам, у пожилых пациентов с выраженным церебральным атеросклерозом, при выраженной артериальной гипертензии, когда опасно резкое снижение артериального давления[1].
Меры предосторожности
При внезапной перемене положения тела может возникнуть чувство неустойчивости. Этого можно избежать, если подниматься из горизонтального положения медленно. Если препараты принимаются во время еды, этот и другие побочные явления выражены гораздо слабее[33].
Следует соблюдать осторожность при обслуживании механизмов и при управлении машиной, поскольку многие пациенты в начальном периоде лечения ИМАО склонны к повышенной сонливости[33].
Немедицинское использование
Есть ряд сообщений о злоупотреблениях ингибиторами МАО. Механизм злоупотребления может быть обусловлен сходством химической структуры ИМАО с химической структурой амфетамина; однако механизм действия ИМАО и амфетамина существенно различаются. Лица, злоупотребляющие ИМАО, могут быть особенно склонны к развитию гипертонических кризов, так как они используют высокие дозы ИМАО и/или могут не знать о рекомендуемой диете[36].
Взаимодействие с фенилэтиламиновыми и триптаминовыми психоделиками
Большинство триптаминов являются хорошими субстратами для МАО-А. DMT и 5-MeO-DMT при пероральном приёме метаболизируются ею уже в ЖКТ и печени, не успевая попасть в кровь, поэтому они неактивны при пероральном приёме. 4-гидрокси-ДМТ (псилоцин) менее подвержен деградации посредством МАО, так как его гидроксильная группа в 4-м положении затрудняет его связывание с активным центром фермента, вследствие чего он оказывается перорально активным. Алкильные заместители на аминогруппе, более объёмные, чем метил (этил, пропил, циклопропил, изопропил, аллил и т. п.), тоже затрудняют метаболизм триптаминов с такими заместителями посредством МАО, поэтому все подобные триптамины активны при пероральном употреблении. Альфа-метил в молекулах триптаминов, подобных AMT и 5-MeO-AMT, значительно затрудняет их метаболизм посредством МАО и превращает их де-факто из субстратов в слабые ингибиторы этого фермента.
Ингибирование периферической МАО-А в ЖКТ и печени сильными ИМАО позволяет сделать такие триптамины, как ДМТ и 5-МеО-ДМТ, перорально активными, а кроме того, усилить и продлить действие других триптаминов, таких как псилоцин и DET. С другой стороны, длительный приём ИМАО в качестве антидепрессантов значительно ослабляет действие психоделиков. Происходит это, очевидно, вследствие изменений в моноаминергических системах мозга, вызванных повышенным уровнем моноаминов. Природа этого феномена в настоящее время остаётся неясной и не объясняется простой потерей чувствительности серотониновых рецепторов, с которыми взаимодействуют психоделики.
Таким образом, приём ИМАО совместно с триптаминами или непосредственно перед употреблением триптаминов пролонгирует и в некоторых случаях усиливает действие последних, а кроме того, даёт возможность использовать перорально такие триптамины, как ДМТ. На этом основан принцип действия аяуаски и подобных ей смесей, в том числе и так называемой фармахоаски, в которой вместо растительных компонентов используется чистый ДМТ, а в качестве ИМАО могут использоваться и традиционная Banisteriopsis Caapi, и семена Peganum Harmala, или их экстракты, или даже моклобемид (аурорикс). Однако приём необратимых ИМАО за несколько дней до приёма психоделика ослабит его действие. То же самое произойдёт и при длительном использовании и необратимых, и обратимых ИМАО перед тем, как будет принят психоделик.
Употребление 5-MeO-DMT совместно с ИМАО небезопасно. Многие отмечают сильные и неприятные побочные эффекты такой комбинации, вплоть до серотонинового синдрома. Кроме того, этот опыт для многих людей оказывается психологически крайне трудным и может быть связан с серьёзной опасностью для психического здоровья.
Триптамины, значительно повышающие уровни моноаминов в синаптической щели (AMT, 5-MeO-AMT, AET и др.), могут быть смертельно опасными в сочетании с ИМАО. Определённые подозрения вызывает безопасность использования ИМАО с таким триптамином, как DPT.
Метаболизм LSD в настоящее время ещё недостаточно хорошо изучен, но МАО, по-видимому, не принимает в нём никакого участия. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, при использовании совместно с гармалой его эффекты усиливаются и продлеваются. То же самое касается и других эрголинов.
МАО играет второстепенную роль либо даже практически не участвует в метаболизме фенилэтиламиновых психоделиков. Поэтому приём ИМАО совместно с ними лишён практического смысла. Хотя, по сообщениям некоторых пользователей, и гармала, и моклобемид усиливают действие некоторых ФЭА, таких как 2C-B.
В большинстве случаев приём ИМАО с фенилэтиламиновыми психоделиками не несёт в себе серьёзной опасности для здоровья. Однако следует воздержаться от использования ИМАО совместно с фенилэтиламинами, содержащими серу, такими как 2C-T-7 и Aleph-7, вследствие их неоднозначного и малоисследованного действия на уровни моноаминов в мозге и высокой токсичности. Небезопасными могут также оказаться комбинации ИМАО с TMA-6 и TMA-2.
Передозировка
Антидепрессанты ИМАО чрезвычайно токсичны при передозировке, причём симптомы интоксикации не обязательно проявляются немедленно[12]. При остром отравлении большими дозами ИМАО наблюдаются общая слабость, головокружение, атаксия, смазанная речь, клонические подёргивания мышц; вслед за этим развиваются коматозные состояния или судорожные припадки (типа генерализованных эпилептиформных припадков) с последующей комой. После выхода из комы некоторое время может сохраняться состояние оглушения. В некоторых случаях кома не наступает, при этом начальные симптомы передозировки сменяются делириозным синдромом. Нарушения сознания при передозировке ИМАО отмечаются не всегда; в тех случаях, когда они отсутствуют, депрессия, ставшая причиной назначения ИМАО, очень быстро, приступообразно сменяется эйфорией[10].
По причине высокой токсичности ИМАО пациентам с суицидальными наклонностями их следует выписывать в количествах, достаточных только на несколько дней приёма[33].
Здесь может располагаться отдельный раздел. Помогите Википедии, написав его.(16 февраля 2012)
Примечания
↑ 123456789101112Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
↑ 12Типтон К. Ф., кафедра биохимии Тринити-колледжа, Дублин, Ирландия. Ингибиторы моноаминоксидазы и прессорный ответ на пищевые амины // Вопросы медицинской химии. — 1997. — Т. 43, вып. 6. — С. 494—503.
↑ 1234567Клиническая психиатрия: [Учеб. пособие]: Пер. с англ., перераб. и доп / Х.И. Каплан, Б.Дж. Садок; Ред. и авт. доп. Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Л.М. Барденштейн и др.; Гл. ред.: Т.Б. Дмитриева. — Москва : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 505 с. — ISBN 5-88816-010-5.Оригинал:Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. — ISBN 0-683-04583-0.
↑Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 8-е изд. — Нью-Йорк: Pergamon Press, 1990. — С. 416.
↑ 123Столяров Г.В. Лекарственные психозы и психотомиметические средства / Под ред. В.М. Банщикова. — Москва: Медицина, 1964. — 454 с.
↑ 12345678Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: [Пер. с англ.] / Под ред. С. Д. Энна и Дж. Т. Койла. — Москва: ООО: «Медицинское информационное агентство», 2007. — 800 с.: ил. с. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0.
↑ 123Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. — Москва: Экспертное бюро-М, 1997. — 496 с. — 5000 экз. — ISBN 5-86006-532-9.
↑ 12345678910Гельдер М., Гэт Д., Мейо Р. Оксфордское руководство по психиатрии: Пер. с англ. — Киев: Сфера, 1999. — Т. 2. — 436 с. — 1000 экз. — ISBN 966-7267-76-8.
↑ 12345678910111213141516Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-X.
↑ 12Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешённым к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5.
↑Самохвалов В. П.Психиатрия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов). — Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. — 575 с. — (Серия «Высшее образование»). — ISBN 5-222-02133-5.
↑ 123456789101112131415Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр) / Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, Р. У. Хабриева, Л. Е. Зиганшиной. — ГЭОТАР-Медиа. — М., 2006. — 768 с. — ISBN 5-9704-0220-6.
↑ 123Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Ю. А. Александровского, Н. Г. Незнанова. — Москва: Литтерра, 2014. — 1080 с. — (Рациональная фармакотерапия). — ISBN 978-5-4235-0134-1.
↑ 12Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9.
↑ 12345678Виттхен Г.-У. Энциклопедия психического здоровья / Пер. с нем. И.Я. Сапожниковой, Э.Л. Гушанского. — Москва: Алетейа, 2006. — 552 с. — (Гуманистическая психиатрия). — ISBN 5-89321-124-3.
Данные по лекарственным препаратам приведены в соответствии с реестром зарегистрированных ЛС и ТКФС от 15.10.2008 (* — препарат изъят из оборота) Поиск по базе данных ЛС(рус.). ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ (28 октября 2008). Дата обращения: 12 ноября 2008.
Некоторые внешние ссылки в этой статье ведут на сайты, занесённые в спам-лист
Эти сайты могут нарушать авторские права, быть признаны неавторитетными источниками или по другим причинам быть запрещены в Википедии. Редакторам следует заменить такие ссылки ссылками на соответствующие правилам сайты или библиографическими ссылками на печатные источники либо удалить их (возможно, вместе с подтверждаемым ими содержимым).
Список проблемных ссылок
erowid.org/chemicals/maois/maois.shtml
Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!