Urodził się w Newark w New Jersey w rodzinie artystów wodewilu jako syn Rachael „Rae” Levitch (z domu Brodsky; 1903–1983), pianistki, i Daniela „Danny’ego” Levitcha (1902–1980), ceremoniarza[3]. Uczęszczał do Irvington High School w Irvington[4].
W 1931, w wieku 12 lat zadebiutował na scenie w komedii. Porzucił szkołę średnią, aby występować w nowojorskich teatrach, programach burleskowych i nocnych klubach. W 1942 opracował procedury komiksowe, przyciągając Irvinga Kaye’a jako menedżera. W 1944 po raz pierwszy spotkał piosenkarza Deana Martina, a dwa lata później (1946) oficjalnie stali się zespołem występującym jako Martin i Lewis. Ich występ składał się ze śpiewu Martina i klaunady Lewisa. Dobrze przyjęte występy w Atlantic City, New Jersey oraz w nocnym klubie Copacabana w Nowym Jorku zaowocowały w 1948 ofertą Paramount[5].
Ich pierwszy wspólny film, komedia My Friend Irma (1949), ustanowił Martina i Lewisa gwiazdami kasowymi, a kontynuacje My Friend Irma Goes West i At War with the Army (oba z 1950) zakończyły się równie dużym sukcesem. Martin i Lewis stali się najpopularniejszym duetem komediowym dekady i pojawili się w ciągu ośmiu lat w 16 filmach, w tym Scared Stiff (1953), Living It Up (1954), Artists and Models (1955) i Hollywood or Bust (1956). Byli również częstymi gośćmi telewizyjnymi i gospodarzami programu NBC The Colgate Comedy Hour. To właśnie podczas ich pobytu w NBC Lewis rozpoczął długą współpracę z Muscular Dystrofhy Association (MDA)[6].
