Holly Hunter urodziła się w stanie Georgia, jako córka Opal Marguerite (z domu Catledge), gospodyni domowej, i Charlesa Edwina Huntera, rolnika i producenta sprzętu sportowego. Hunter uzyskała dyplom wydziału dramatycznego na Carnegie Mellon University w Pittsburghu, po czym przeniosła się do Nowego Jorku, gdzie wynajmowała mieszkanie wraz z aktorką Frances McDormand. Hunter tak w 2008 roku opisała życia w Bronksie: „było bardzo dużo Irlandczyków, a gdy się przeszło kilka przecznic dalej, natrafiało się głównie na Włochów”. Swoją szansę otrzymała, gdy wraz z dramaturg Beth Henley zostały uwięzione w windzie. Henley obsadziła aktorkę w swojej sztuce Zbrodnie serca oraz The Miss Firecracker Contest.
Hunter na ekranie zadebiutowała w 1981 w horrorze Podpalenie (The Burning). Po przeprowadzce do Los Angeles Hunter pojawiła się w filmach telewizyjnych, po czym przyjęła drugoplanową rolę w filmie Szybka zmiana (Swing Shift, 1984). W tym samym roku po raz pierwszy pojawiła się w filmie braci CoenŚmiertelnie proste (Blood Simple), gdzie użyczyła głosu sekretarce Helene Trend. Sukces przyszedł w 1987, kiedy Hunter zagrała w filmie Telepasja (Broadcast News), za który otrzymała pierwszą nominację do Oscara oraz Srebrnego Niedźwiedzia dla najlepszej aktorki na 38. MFF w Berlinie. Następnie aktorka wystąpiła w filmie Miss fajerwerków (Miss Firecracker, 1989) u boku Mary Steenburgen i Tima Robbinsa oraz przyjęła propozycję Stevena Spielberga do udziału w ostatnim filmie z Audrey Hepburn w obsadzie, Na zawsze (Always, 1989). W tym samym roku aktorka wystąpiła w telewizyjnym filmie Bez wyroku (Roe vs. Wade), za który otrzymała nagrodę Emmy oraz nominację do Złotego Globu.
W 2004 Hunter użyczyła głosu Elastynie w filmie animowanym studia PixarIniemamocni (The Incredibles). W 2005 roku aktorka występuje w filmie Ciało za milion (The Big White), gdzie wcielała się w postać żony Robina Williamsa. Od 2007 Hunter występuje w serialu dramatycznym stacji TNT Ocalić Grace (Saving Grace), gdzie wciela się w postać kontrowersyjnej detektyw Grace Hanadarko. Za rolę w tym serialu Hunter otrzymuje nominacje do nagrody Emmy, Złotego Globu oraz nagrody Gildii Aktorów Filmowych.
Przez wiele lat Hunter żyła w związku z aktorem Arlissem Howardem. Od 20 maja 1995 do rozwodu w dniu 21 grudnia 2001 jej mężem był polski operator Janusz Kamiński. Od 2001 roku jest w związku z amerykańskim aktorem Gordonem MacDonaldem. W styczniu 2006 roku, rzecznik Hunter ogłosił, iż aktorka urodziła bliźnięta.
