Ziemie, które obecnie obejmuje diecezja drohiczyńska, w XII wieku w części należały do diecezji płockiej. Od połowy XIII wieku sięgały tutaj wpływy diecezji chełmskiej i przypuszczalnie pod koniec XIV wieku diecezji włodzimierskiej. Od początku XV wieku aż do schyłku XVIII wieku większa część Podlasia należała do diecezji łuckiej, zwanej czasami łucko-brzeską.
W okresie powojennym od 1950 terenem tej diecezji zarządzał administrator apostolski rezydujący w Drohiczynie. Ze względu na trudną sytuację polityczną, administratorzy apostolscy unikali nazwy diecezja pińska, a w to miejsce używali określenia diecezja w Drohiczynie n. Bugiem. W latach natężonych represji komunistycznych (1951–1957) diecezja prowadziła seminarium we współpracy z diecezją siedlecką. 7 stycznia 1957 ks. infułat Michał Krzywicki, administrator apostolski, powołał do istnienia własne Wyższe Seminarium Duchowne.
Pierwszym ordynariuszem nowej diecezji został mianowany Władysław Jędruszuk, dotychczasowy administrator apostolski diecezji pińskiej. Kościół pw. Trójcy Przenajświętszej w Drohiczynie, wzniesiony przez jezuitów w latach 1696–1709, stał się katedrą biskupa i diecezji. Siedzibą biskupów drohiczyńskich są gmachy dawnego zespołu pojezuickiego (XVII-XVIII wiek). Tutaj też znajduje się Kuria Diecezjalna, Archiwum Diecezjalne oraz Wyższe Seminarium Duchowne.
Część diecezji leżąca po lewej stronie Bugu, podobnie jak północno-wschodnia, do trzeciego rozbioru Polski należała do diecezji łucko-brzeskiej. Od 1805 tereny te zostały włączone do nowo powołanej diecezji lubelskiej, a częściowo do warszawskiej. W 1818 część lubelska weszła do diecezji janowskiej, zwanej podlaską. Ukazem carskim z dnia 22 maja 1867 diecezja janowska została skasowana i włączona do diecezji lubelskiej. Po odzyskaniu niepodległości przez Polskę, papież Benedykt XV w 1918 odłączył diecezję Janowską od lubelskiej. Na mocy bulli "Vix dum Poloniae unitas" z 28 października 1925 diecezja Janowska otrzymała oficjalnie nazwę - diecezja siedlecka czyli podlaska.
Diecezja drohiczyńska została utworzona w 1991 r. z pozostałej w Polsce części diecezji pińskiej. W 1992 roku diecezja została powiększona o trzy dekanaty z diecezji siedleckiej – węgrowski, sokołowski, sterdyński – oraz część dekanatów liwskiego, łosickiego i janowskiego[2].
Do najważniejszych wydarzeń w historii diecezji należy zaliczyć: powołanie Kapituły Katedralnej (1991) i Kolegiackiej (1992), Sądu Biskupiego (1993), zbudowanie nowego gmachu Wyższego Seminarium Duchownego (1993-1995), powołanie Caritas Diecezji Drohiczyńskiej (1994), reorganizację sieci dekanalnej (1995), I Synod Diecezji Drohiczyńskiej (1994-1997), koronację papieskimi koronami obrazu Matki Bożej Miedzeńskiej (1996) oraz wizytę w Drohiczynie Jana Pawła II (10 czerwca 1999).