Fisher studiował na University of Arkansas w Little Rock, gdzie w latach 1992–1996 grał w drużynie uczelnianej Arkansas-Little Rock Trojans[1]. W 1996 został wybrany z numerem 24 w drafcie przez Los Angeles Lakers. Spędził tam swoich 8 pierwszych sezonów. W swoim debiucie na parkietach NBA, przeciwko Phoenix Suns, zdobył 12 punktów i 5 asyst. W trakcie pierwszego sezonu wystąpił w 80 meczach, zdobywając średnio 3,9 punktów, 1,5 asysty i 1,2 zbiórki. Wystąpił też w meczu debiutantów podczas NBA All-Star Weekend, w którym zdobył 16 punktów i miał 6 asyst[2]. Przez trzy kolejne sezony Fisher coraz częściej dostawał szansę na grę, zwiększając liczbę minut na parkiecie z 11,5 w pierwszym sezonie do 23,1 w sezonie 1999/2000. Rozgrywki 2000/01 przyniosły kontuzję stopy, przez którą wystąpił w zaledwie 20 ostatnich meczach sezonu. W pierwszym spotkaniu po wyleczeniu kontuzji, przeciwko Boston Celtics, Fisher uzyskał swój rekord kariery, notując 26 punktów[3]. Z zespołem zdobył 3 tytuły mistrzowskie w latach 2000, 2001 i 2002. W sezonie 2002/03 Fisher był podstawowym rozgrywającym Lakers, zaczynając w wyjściowym składzie każdy z 82 meczów w sezonie. Jednak po nieudanych play-offach, w których Lakers przegrali w półfinale Konferencji Zachodniej z późniejszymi mistrzami, San Antonio Spurs 4-2, oraz po podpisaniu przez Lakers kontraktu z Garym Paytonem[4], w następnych rozgrywkach Fisher większość meczów zaczynał wchodząc z ławki.
W półfinałach Konferencji Zachodniej 2004, w meczu nr 5 przeciwko San Antonio Spurs, przy stanie rywalizacji 2-2, Lakers przegrywali 73-72 na 0,4 sekundy przed końcem meczu. Po trzech następujących po sobie przerwach na żądanie wznawiający piłkę do gry Gary Payton podał do Fishera, który ją złapał, obrócił się i oddał celny rzut, zapewniając swojej drużynie zwycięstwo[5]. Zagranie to nazwano "0,4 shot" i zostało uznane przez NBA jako 18. najwspanialszy moment w historii play-offów[6]. W szóstym meczu Lakers jeszcze raz wygrali ze Spurs, przechodząc tym samym do Finałów Konferencji, w których pokonali Minnesotę Timberwolves. W Finałach NBA 2004 nie poradzili sobie jednak z Detroit Pistons, przegrywając 4-1.
Golden State Warriors
Po sezonie 2003/04 Fisher został wolnym agentem. 16 lipca 2004 r. podpisał kontrakt z Golden State Warriors, którzy zaoferowali mu 37 milionów dolarów za 6 lat gry[7]. W pierwszym sezonie Fisher wystartował w 32 meczach, zdobywał też średnio 11,9 punktów i 4,1 asysty na mecz. W kolejnych rozgrywkach wystąpił we wszystkich spotkaniach Warriors, jednak w większości z nich wchodził z ławki, zmieniając nowo przybyłego Barona Davisa.
Utah Jazz
12 lipca 2006, w ramach wymiany, przeszedł do Utah Jazz w zamian za Keitha McLeoda, Andre Owensa i Devina Browna[8]. Zagrał we wszystkich 82 meczach sezonu 2006/07, zdobywając średnio 10,1 punktów i 3,3 asysty.
W listopadzie 2006 Fisher został wybrany na prezesa NBA Players Association (Związku Zawodników NBA), zastępując Antonio Davisa. Wcześniej był wiceprezesem NBAPA[9].
Na kilka dni przed półfinałami Konferencji Zachodniej 2007 pomiędzy Jazz i Warriors, Fisher ogłosił, że jedno z czworga jego dzieci jest chore, unikając dążenia do dalszych szczegółów. Powiedział, że musi być z rodziną i jego występ jest niepewny. Dopiero w wywiadzie po meczu nr 2 Fisher powiedział, że chora jest jego 11-miesięczna córka, Tatum. Został u niej zdiagnozowany siatkówczak, rzadki nowotwór oka u dzieci, który wymagał trzygodzinnej operacji i chemioterapii w szpitalu New York's Presbyterian Hospital.
Fisher poprosił głównego trenera Jazz, Jerry'ego Sloana, aby zostawił go na liście zawodników mogących grać w meczu nr 2, ale nie gwarantował, że na pewno wystąpi. Jednak za zgodą lekarzy wraz ze swoją rodziną przyleciał z Nowego Jorku, gdzie operację miała jego córka, do Salt Lake City. Fisher przybył na halę w połowie trzeciej kwarty, wchodząc od razu na boisko i otrzymując owacje na stojąco od fanów. Pod koniec czwartej kwarty wymusił stratę Barona Davisa i z jego pomocą Jazz doprowadzili do dogrywki. W jej trakcie Fisher rzucił trójkę, która przesądziła o zwycięstwie dla drużyny z Salt Lake City 127-117[10].
Ostatecznie Jazz pokonali Warriors 4-1, jednak przegrali w kolejnej rundzie z San Antonio Spurs w pięciu meczach.
2 lipca 2007 Fisher poprosił władze klubu o rozwiązanie z nim kontraktu, by mógł przenieść się do miasta, w którym będzie odpowiednia kadra medyczna do walki z chorobą jego córki[11]. Jego prośba została pozytywnie rozpatrzona[12].
Ponownie Lakers
19 lipca 2007, po wielu spekulacjach, Fisher powrócił do Lakers, podpisując trzyletni kontrakt[13], warty około 14 milionów dolarów[14]. Wraz z początkiem sezonu 2007/08 Fisher ponownie został podstawowym rozgrywającym drużyny z Kalifornii, zaczynając w wyjściowej piątce wszystkie 82 mecze sezonu. W rozgrywkach 2007/08 zanotował wysokie skuteczności rzutowe - 40% zza linii za 3 punkty, 88% z rzutów wolnych. Lakers dotarli do Finału NBA, jednak zostali tam pokonani przez Boston Celtics 4-2.
W następnym sezonie Lakers ponownie doszli do Finałów, w których zmierzyli się z Orlando Magic. Fisher odegrał ważną rolę w meczu nr 4, rzucając celną "trójkę" na 4,6 sekundy przed końcem czwartej kwarty, doprowadzając do dogrywki, a w niej jeszcze jedną z 31,3 sekundami na zegarze, dającą Lakers wynik 3-1[15] i niedługo potem mistrzostwo NBA[16], czwarte Fishera. W Finałach 2009 zdobywał średnio 11,0 punktów na mecz przy skuteczności 50% z pola i 44% za trzy punkty.
3 lutego 2010 w spotkaniu przeciwko Charlotte Bobcats Fisher po raz 1000. rzucił celną trójkę, zostając 56. zawodnikiem, który przekroczył tę granicę[17]. 10 lutego 2010 Fisher zagrał swój 1000. mecz w NBA, wyprzedzając Kobego Bryanta o jeden mecz[18].
8 czerwca, w spotkaniu nr 3 Finałów NBA 2010, przeciwko Boston Celtics, zdobył 11 z 16 swoich punktów w czwartej kwarcie i walnie przyczynił się do zwycięstwa Lakers w tym meczu i objęcia prowadzenia 2-1[19]. W meczu nr 7 tej serii, pod koniec meczu, oddał celny rzut trzypunktowy, który pomógł wyjść na prowadzenie i zdobycie kolejnego mistrzostwa[20].
Po sezonie 2009/10 Fisher został wolnym agentem. Po otrzymaniu ofert z kilku klubów, 12 lipca 2010, oświadczył, że będzie kontynuował swoją karierę z Lakers[21].
Houston Rockets
15 marca 2012, podczas ostatniego dnia okienka transferowego NBA, Los Angeles Lakers oddali Fishera do Houston Rockets w zamian za Jordana Hilla[22]. 19 marca Rockets zwolnili Fishera, który nie zagrał ani jednego meczu w ich barwach, i stał się wolnym agentem[23].
Oklahoma City Thunder
21 marca 2012 roku Derek Fisher podpisał kontrakt z zespołem Oklahoma City Thunder[24]. Doszedł z tą drużyną do Finałów NBA, po raz ósmy w karierze. Drużyna z Oklahoma City przegrała w nich 4-1 z Miami Heat.
22 grudnia, na prośbę Fishera, jego kontrakt został rozwiązany[26]. W dziewięciu meczach w drużynie z Dallas zdobywał średnio 8,6 punktu i 3,6 asysty na mecz.
Ponownie Thunder
25 lutego 2013, Fisher podpisał kontrakt z Oklahomą City Thunder na resztę sezonu 2012/13[27]. 24 lipca 2013 podpisał kolejny roczny kontrakt[28].
Kariera trenerska
New York Knicks
10 czerwca 2014, podpisując 5-letni, opiewający na 25 milionów dolarów, kontrakt, został głównym trenerem New York Knicks[29].
8 lutego 2016 został zwolniony ze stanowiska trenera[30].