葉酸
N-[4(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イル メチルアミノ)-ベンゾイル]-L(+)-グルタミン酸
別称
folic acid、falate、葉酸 Pteroylmonoglutamic acid プテロイルモノグルタミン酸 Pteroyl-L-glutamic acid プテロイル-L-グルタミン酸 Vitamin B9、ビタミンB9 Vitamin M 、ビタミンM
識別情報
CAS登録番号 59-30-3
日化辞 番号
J1.392G
KEGG
C00504 C03541
C1=CC(=CC=C1C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)O) NCC2=CN=C3C(=N2)C(=O)N=C(N3)N
特性
化学式
C19 H19 N7 O6
モル質量
441.396
融点
250
比旋光度 [α]D
+23°
薬理学
消失半減期
推定100日前後[ 1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C )・常圧 (100 kPa) におけるものである。
葉酸 （ようさん、英 : folate ）はビタミンB群の一種。ビタミンM 、ビタミンB9 、プテロイルグルタミン酸 とも呼ばれる。栄養素 のひとつ。水溶性ビタミン に分類される生理活性物質である。プテリジン にパラアミノ安息香酸 と１つまたは複数のグルタミン酸 が結合した構造を持つ。1941年 に乳酸菌 の増殖因子 としてホウレンソウ の葉から発見された。葉はラテン語で folium と呼ばれることから葉酸 (folic acid) と名付けられた[ 2] 還元 を受け、ジヒドロ葉酸 を経てテトラヒドロ葉酸 に変換された後に補酵素 としてはたらく。
テトラヒドロ葉酸は、ホルミル基 (−CHO)、ホルムイミノ基 (−CH2 NH-)、メチレン基 (>CH2 )、メチル基 (−CH3 ) など1つの炭素原子を含む断片をドナー分子から受け取り、それをアミノ酸 や核酸 合成の中間体へ渡す役割を担うなど、アミノ酸および核酸（アデニン やグアニン などのプリン体 やチミジン ）の合成に用いられている。葉酸が不足するとDNA生合成に支障を来し、分裂の活発な血球合成に障害が起こり赤血球障害 や悪性貧血 などの症状を生じる。葉酸を触媒的に回復させるビタミンB12 が欠乏しても同様の症状を生じる。
二分脊椎 の発症リスクを低下させる効果があるとされる、ビタミンB類の一つ[ 3]
厚生労働省は2000年、妊娠 を計画している女性に対し、1日当たり0.4mg(400µg)以上の摂取を推奨している[ 4]
葉酸の栄養所要量は、推定平均必要量が 200 µg、推奨量が 240 µg、上限量が 1,000 µg（いずれも成人男女）とされている。ただし、妊娠期および授乳期にはさらに推定平均必要量として +170 µg、+80 µgを、推奨量として +200 µg、+100 µg を付加する。また、妊娠を計画している、あるいは妊娠の可能性のある女性は、一日あたり 400 µg の摂取が望ましいとされる[ 3]
葉酸を多く含む食品は、レバー 、緑黄色野菜 、果物 である。ただし、調理や長期間保存による酸化 によって葉酸は壊れるため、新鮮な生野菜や果物が良い供給源となる。
大量の飲酒は葉酸の吸収および代謝を妨げる[ 5]
葉酸の欠乏症は、妊娠や授乳による要求量の増加、小腸 の病理的変化、アルコール中毒 、メトトレキサート などの薬剤投与によって引き起こされる。葉酸はアミノ酸や核酸の合成に必要となる補酵素 であるため、細胞分裂の盛んな箇所において欠乏症が現れやすい。症状は、貧血、免疫 機能減衰、消化管 機能異常などが見られる。また、心臓病 や大腸 ガン 、子宮頸 ガンのリスクがあるとの報告がある。また、妊娠期に葉酸が欠乏すると、胎児に神経管閉鎖障害 が起こり、重度の場合は死に至る。また、無脳児 の発生のリスクが高まる。
貧血に関しては、葉酸は造血作用に対しビタミンB12 と協調してはたらき、いずれのビタミンの欠乏も巨赤芽球性貧血 を引き起こす。
二分脊椎症 などの神経管閉鎖障害 に関しては、妊娠初期が重要で、特に通常まだ妊娠に気付かない第一週が最も葉酸を必要とする期間であると考えられている。
妊娠に気づく前の段階から葉酸を十分に摂取していることが大切である[ 6] [ 7] [ 8]
過剰症はビタミンB12 の欠乏を隠すため、悪性貧血が潜在化する危険性が指摘されている。また、ガン治療に用いられる抗葉酸剤に対して、過剰な葉酸は薬効を低減させる。葉酸過敏症として、紅斑 、発熱 、蕁麻疹 、かゆみ・呼吸障害などを起こすことがある[ 9]
テトラヒドロ葉酸 （THF）による代謝とビタミンB12 によるTHFの再生産、Folsäure =葉酸 、DHF=ジヒドロ葉酸 、THF=テトラヒドロ葉酸 、Vit.B12 =ビタミンB12 、Methyl-Vit.B12 =メチルコバラミン 、Methionin=メチオニン 、Methionin Syntase=5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ 、Homocystein=ホモシステイン 、N5 -Methyl-THF=5-メチルテトラヒドロ葉酸 、N5 ,N10 -Methylene-THF=5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 、N10 -Formyl-THF=10-ホルミルテトラヒドロ葉酸 、dUMP=デオキシウリジン一リン酸 、NADPH 、DNA テトラヒドロ葉酸化合物の一連の構造について、葉酸誘導体は一連のメチル基転移の基質 であり、dUMP（デオキシウリジン一リン酸 ）からdTMP（チミジル酸 ＝チミジン一リン酸）の合成にも関わっている。なお、DNAの合成は、dUMP－dTMP－dTDP（チミジン二リン酸 ）－dTTP（チミジン三リン酸 ）と進むことで完結する[ 10] [信頼性要検証 。葉酸は、DNA 合成に必要であり、すべての細胞分裂 に必要なビタミンB12 が含まれる重要な反応についての基質である[ 11]
葉酸の誘導体である10-ホルミルテトラヒドロ葉酸 は、DNA であるアデニン やグアニン のプリン体 の生合成で2個所のホルミル化 の反応に関わっている（詳細は10-ホルミルテトラヒドロ葉酸 を参照のこと）。
このように葉酸はいくつかのDNAの生合成に必要であるため、葉酸が欠乏すると多量のDNAを必要とする細胞分裂の盛んな造血器官等の機能に深刻な影響を与える。また、葉酸を触媒的に再生させるビタミンB12 が欠乏しても同様な欠乏症が現れる。
葉酸がジヒドロ葉酸 に還元され、さらに還元されてテトラヒドロ葉酸 の生成につながる。ジヒドロ葉酸レダクターゼ が最後の反応を触媒する[ 12] NADPH としてのビタミンB3 は、合成の両方の反応の補因子 として必要である。5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 は、ホルムアルデヒド 、セリン 又はグリシン の3つの炭素 供与体の1つからメチレン基 を付与されてテトラヒドロ葉酸から生成される。5-メチルテトラヒドロ葉酸 は、NADPH の存在下でメチレン基の還元により5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸から生成することができる。ビタミンB12 が5-メチルテトラヒドロ葉酸の唯一の受容体であることを明記することは重要である。同様にメチルビタミンB12 の唯一の受容体は、ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ ）により触媒されるホモシステイン である。これは、ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠損やビタミンB12 の欠乏は、テトラヒドロ葉酸のメチル基が捕捉されたままになり、葉酸欠乏症に至るということが重要なことである[ 13] 12 の欠乏は多量の5-メチルテトラヒドロ葉酸の蓄積を生じることになり葉酸が所用の反応を行うことができなくなり、葉酸欠乏症と同様の症状が現れる。テトラヒドロ葉酸の別の構造である10-ホルミルテトラヒドロ葉酸 やフォリン酸 は5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸の酸化により生じ、あるいは、ホルミル基の供与によるテトラヒドロ葉酸へのホルミル基の導入により生じる。最終的にはヒスチジン がテトラヒドロ葉酸に炭素基1つを供与し5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を生成する。
別の言葉で表現すれば、次の反応経路となる。
葉酸 →ジヒドロ葉酸 →テトラヒドロ葉酸 →5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 →5-メチルテトラヒドロ葉酸 →テトラヒドロ葉酸
光呼吸経路におけるグリシン開裂、1はテトラヒドロ葉酸 、2は5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 グリシン開裂系 はテトラヒドロ葉酸 により以下の反応でグリシン を開裂する（詳細はグリシン開裂系 を参照のこと）。
テトラヒドロ葉酸 + グリシン + NAD+ = 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 + NH3 + CO2 + NADH + H+ グリシン開裂系とは別に、グリシンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ （セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ ）（EC 2.1.2.1 ）の働きにより、可逆的にグリシン をL-セリン に相互に変換し、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 をテトラヒドロ葉酸 に変換する反応が触媒 される[ 14] [ 15]
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 + グリシン + H2O = テトラヒドロ葉酸 + L-セリン [ 16] グリシン開裂系とセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ による2つの反応を複合すると以下の反応式が示めされる。また、その全容は図の通りである。
2 グリシン + NAD+ + H2 O → セリン + CO2 + NH3 + NADH + H+
ホモシステイン は、葉酸でメチル化されてメチオニン となる。補因子 として、シスタチオニン-γ-シンターゼとシスタチオニン-β-リアーゼは共にピリドキシル-5'-ホスフェートを、5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ （MTR）は補因子 であるメチルコバラミン （MeB12 ）を含み、5-メチルテトラヒドロ葉酸 （N5 -methyl-THF）とホモシステイン を基質とする。
この酵素反応は二段階のピンポン機構 で進行する。始めに、N5 -methyl-THFからのメチル基の転位でMeB12 とテトラヒドロ葉酸 （THF）が生成する。次に、メチル基がMeB12 からホモシステインに転位し、コバラミン （B12 ）が再生すると同時にメチオニンが生成する（詳細は5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ 、メチオニン 及びアミノ酸の代謝分解 を参照のこと）。
葉酸は、ヒスチジン からグルタミン酸 への代謝の過程の一部を担っている（詳細はアミノ酸の代謝分解 を参照のこと）。
葉酸欠乏症は、細胞 内のS-アデノシルメチオニン (SAM)を減少させ、それはDNA におけるシトシン のメチル化 を抑制し、プロト癌遺伝子 を活性化し、悪性転換を誘導し、DNA先駆物質の不均衡を引き起こし、DNAへのウラシル を誤認させ、染色体 損傷を促進し、これらのすべてのメカニズムは前立腺癌 の形成のリスクを増大させる[ 17]
葉酸と癌 の関係は複雑なように見える[ 18] [ 19] サプリメント 投与は癌の発生率を高めることが認められている[ 20]
いくつかの研究では、適切なレベルの葉酸は食道癌 、胃癌 、卵巣癌 のリスクの低下に寄与していることが示されている。しかしながら、葉酸の癌に対する効果は摂取したときの個人の体調に依存している。加えて、既に癌に罹患していたり前癌症状になっている場合には、葉酸には防止効果はなく、むしろ、症状の悪化につながり得ることがある[ 21] [ 22] 公衆衛生学 的には、過剰の葉酸を摂取しないように十分に注意しなければならないのである[ 22]
葉酸に富んだ食事は大腸癌のリスクの減少に効果があるとしており、食事とサプリメントの組み合わせよりも食事のみからのほうが効果が高いと報告している研究がある[ 23] [ 24] [ 25] [ 26]
81,922人のスウェーデン 成人を対象とした2006年の研究では、サプリメントからではなく葉酸に富んだ食事の摂取は膵臓癌 のリスクの減少に関連していることが認められた[ 27]
ほとんどの疫学調査 は、葉酸に富んだ食事は乳癌のリスクの減少に関連しているが、結果は一様ではない。癌についてのある広範な調査の結果では、過剰な葉酸の摂取は乳癌のリスクが高まるとしている[ 28] 閉経 後の乳癌の発生を低下させている[ 29] [ 30] アルコール を飲む女性を除外して乳癌の発生と関係ないとしている[ 31] [ 31]
ほとんどの調査研究は、葉酸に富んだ食事は前立腺癌のリスクの減少を示している[ 26] [ 32] [ 33] [ 34]
高濃度の葉酸が癌を増加させる理由は、ヌクレオチド 合成において葉酸が必要であるように、増殖型の新生細胞は葉酸を必要とし葉酸受容体が癌細胞中で増加するためである[ 35] [ 35] ナチュラルキラー細胞 の細胞毒性を減少させ、悪性細胞に対抗することのできる免疫系を減退させる[ 33] 前立腺癌 に対しての逆の効果を調査では示している。
葉酸と前立腺癌の関係は明確ではないが、前立腺癌と鼻咽腔癌の細胞に対して葉酸のターゲットベクターである自殺遺伝子の研究が存在する[ 36] [ 36] ギャップ結合 の障害によるものではないかと考えられている[ 36]
抗癌剤 であるメトトレキサート は、葉酸の代謝を阻害するように設計されている。葉酸は、フルオロウラシル と予想外の作用をもたらす場合がある。この作用の正確なメカニズムはよくわかってはいない[ 37]
ヒトの肝臓中のジヒドロ葉酸レダクターゼ は他の動物に比べて活性が低く、ジヒドロ葉酸 から活性型の葉酸に転換するのが低いことは、細胞増殖で働くE2F-1のような転写調節因子 によりこの酵素 がコントロールされているためであると考えられる。「人における低濃度のジヒドロ葉酸レダクターゼとE2F-1のコントロール下にあるタンパク質は、癌の増殖を妨げている可能性がある。もしこれが真実なら、長寿命 と関係しているであろうゆっくりとした組織細胞の交代率を有した他の動物もまたジヒドロ葉酸レダクターゼの活性が低いことであろう。」ということが示唆されている[ 38]
葉酸サプリメントは、例えばウラシル がDNAに挿入される誤りのようなDNAの複製と修復の際に発生する誤りを防止している[ 39] 大腸癌 を防止しているメカニズムとして提案されている[ 39]
葉酸サプリメントは、PI3K /Aktの情報伝達増幅経路を活性化し、細胞の生存を改善するが、癌細胞もこの経路を利用して生き延びることができるため[ 40] PTEN （癌抑制遺伝子 ）の濃度を低下させ、これらの関係をより複雑にしている[ 40]
葉酸は制酸剤 やアスピリン およびその関連物質と相互作用し、これらの薬剤は葉酸のはたらきを阻害することが知られている。また、抗痙攣 薬（フェニトイン 、フェノバルビタール 等）や潰瘍性大腸炎 治療薬（スルファサラジン 等）は葉酸の吸収を低下させる。さらに、ガンやリウマチ の治療に用いられるメトトレキサート などの抗癌剤 ・免疫抑制剤 、あるいは抗生物質 のトリメトプリム‐スルファメトキサゾール（ST合剤 ）は葉酸の代謝を阻害する。したがって、これらの薬剤を頻繁に服用する人は葉酸欠乏に気を配る必要がある。
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