シアノコバラミン （cyanocobalamin）は、ヒドロキソコバラミン などと共にビタミンB12 とも呼ばれる代表的なコバラミン の一種であり、ビタミン の中で水溶性ビタミン に分類される生理活性物質である。コバルト を含むため赤色又はピンク色を呈する[ 1]
B群ビタミン のひとつだが、12は発見された順番を表す数字ではない。
シアノコバラミンは化合物を単離する際に得られる人工産物で、喫煙者などの特殊な場合（煙中のシアン化水素代謝産物が活性型ビタミンB12 と結合しシアノコバラミンを生ずる。ただし活性型ビタミンB12 の不足を招き有害[ 2] 草食動物 は腸内細菌 としてプロピオン酸 生産菌（プロピオニバクテリウム属 [ 3] 12 を生産するので、これらの菌からビタミンB12 を摂取している[ 4]
アミノ酸 や脂肪酸 の代謝および葉酸 の生合成に用いられる。これ自体に補酵素活性はなく、生体内で補酵素 型であるメチルコバラミン およびアデノシルコバラミン に変換される。
ポルフィリン 類似のコリン 環とヌクレオチド の構造をもつ、コバルト の錯体 である。
シアノコバラミンは合成が極めて困難であるため、現在は放線菌 （プロピオニバクテリウム属 [ 3] [ 5]
テトラヒドロ葉酸 （THFA）による代謝とビタミンB12 によるTHFAの再生産、Folsäure =葉酸 、DHF=ジヒドロ葉酸 、THF=テトラヒドロ葉酸 、Vit.B12 =ビタミンB12 、Methyl-Vit.B12 =メチルコバラミン 、Methionin=メチオニン 、Methionin Syntase=5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ 、Homocystein=ホモシステイン 、N5 -Methyl-THF=5-メチルテトラヒドロ葉酸 、N5 ,N10 -Methylene-THF=5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 、N10 -Formyl-THF=10-ホルミルテトラヒドロ葉酸 、dUMP=デオキシウリジン一リン酸 、NADPH 、DNA ビタミンB12 は代謝 に関与しており、特にDNA 合成と調整に加え脂肪酸 の合成とエネルギー産生に関与している。しかしながら、体内でビタミンB12 が葉酸 （ビタミンB9 ）の再生産に利用されているため、全てではないが多くのビタミンB12 の機能は十分な量の葉酸によって代替される。チミン やプリン体 の合成のための十分な量の葉酸が体内に存在しない場合にはDNA合成障害を引き起こし、その葉酸欠乏症状は悪性貧血 症状や巨赤芽球性貧血 を引き起こすため、ほとんどのビタミンB12 欠乏症状は実際には葉酸欠乏症状である[ 6] メチルマロン酸 (MMA)を代謝するビタミンB12 依存酵素であるメチルマロニルCoAムターゼ (MUT)やホモシステイン を基質としてメチオニン を合成する酵素として知られている5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ (MTR)を助けることになり、ビタミンB12 欠乏症として知られるほとんどの症状は正常化される。
ビタミンB12 補酵素の反応性の高いC-Co結合が3つの主な酵素反応に関連している。
1番目は異性化酵素 反応である。1番目の置換基である水素 原子と酸素 原子、アルコール 基、アミノ基 などと、1番目の置換基と隣り合った2番目の置換基である炭素 原子（X基）を直接移動させる再配置である。例として、メチルマロニルCoA をスクシニルCoA に変換する反応である。
2番目はメチル基 転移反応 である。メチル基が2つの分子 間を移動する。例として5-メチルテトラヒドロ葉酸 を脱メチル化してテトラヒドロ葉酸 に変化させると同時に、ホモシステイン をメチル化してメチオニン へ変換させる。
3番目は脱ハロゲン 反応である。有機化合物からハロゲン原子が離脱される反応である。この種の酵素はヒト からは発見されていない。
ヒトにおいては、上記最初の2つの反応に対応した2つの主要なビタミンB12 依存酵素が知られている。それらは次に示す2種類の酵素である。
MUT（メチルマロニルCoAムターゼ ）は、アデノシルコバラミン 型と炭素骨格の再配置（X基は-COSCoA）を触媒する反応型1の異性化酵素 である。MUTの反応は、メチルマロニルCoA をスクシニルCoA に変換し、タンパク質 や脂肪 からエネルギーを抽出する重要なステップを担っている。この機能はビタミンB12 欠乏症により失われてしまい、その機能はメチルマロン酸血中濃度で医学的に測定することができる。ビタミンB12 欠乏症患者の90-98%は、メチルマロン酸の濃度が増加する。このようにメチルマロン酸の濃度上昇はビタミンB12 欠乏症に鋭敏に反応するが、メチルマロン酸の濃度上昇の原因がビタミンB12 欠乏症のみに限らないことに注意が必要である。70歳を超える被験者の20-25%はメチルマロン酸の濃度が増加するが、それらの25-33%はビタミンB12 欠乏症ではない。したがって高齢者にはメチルマロン酸濃度での判定は勧められない。しかし、メチルマロン酸値の上昇は、マロン酸値の上昇を伴う場合、見落とされがちな[ 7] マロン酸およびメチルマロン酸尿合併症 (CMAMMA）を示すこともある[ 8] 12 の欠乏が起こると体内組織は備蓄したビタミンB12 を取り崩して血中濃度を維持するため、ビタミンB12 欠乏症の黄金律試験は存在しないのである[ 9] 12 血中濃度が、必要最低限のビタミンB12 の状態を示しているわけではない。ミエリン 形成や中枢神経 の働きに必要なビタミンB12 依存酵素MUTの機能は葉酸摂取に影響を受けることはない。MTR（5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ ）機能障害に関連したDNA 合成に関わるビタミンB12 のその他の機能は葉酸摂取によって正常化することができるが、MTRによるメチオニン へ通常変換されるホモシステイン の濃度上昇を正常化することはできない。
MUT反応メカニズム
MTR（5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ ）は、メチオニン合成酵素として知られており、ビタミンB12 の一種であるメチルコバラミンを利用してホモシステインをメチオニンに変換する第2の種類の反応を触媒するメチル基転移酵素である[ 9] 12 欠乏症で失われ、医学的にホモシステインの濃度の上昇で判定することができる。ビタミンB12 は、葉酸の活性型であるテトラヒドロ葉酸 （THF）の再生産を手助けしているため、葉酸欠乏症でもホモシステイン濃度の上昇が起こり得る。ビタミンB12 なしではテトラヒドロ葉酸は5-メチルテトラヒドロ葉酸 に変化してテトラヒドロ葉酸に戻ることができない。MTRはホモシステインの存在下で5-メチルテトラヒドロ葉酸と反応してメチオニンとTHFを生成し、それゆえ食事からの新たな葉酸の摂取の必要性が少なくなる。THFはホモシステインからメチオニンへの変換に伴って生成されるか、食事から得られることとなる。それはビタミンB12 非依存のチミン合成に関わる5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 （5,10-メチレン-THF）のプロセスによって変換される。5,10-メチレン-THFの利用の減少はDNA合成に障害をもたらし、血球や吸収を司る腸壁細胞のように回転率の高い細胞分裂 で障害が生じる。血球細胞の合成障害は、かつて致死性の病として恐れられていた悪性貧血を引き起こす。悪性貧血の巨赤芽球性貧血を含めたすべてのDNA合成の影響は、十分な葉酸の存在により解決される。これは十分な葉酸があれば必要な5,10-メチレン-THFが残るからである。DNA合成、細胞分裂や悪性貧血に関連するビタミンB12 の最もよく知られている機能は、効率的なDNA生成に必要な活性型の葉酸のビタミンB12 による維持機能である[ 10] バクテリア 中のMメチル転移酵素（Me-H4 -MPT）が知られている。
十分な葉酸が存在している場合には、ヒトにおいてビタミンB12 依存酵素であるMUT関連反応は神経系 に最も特徴的な副次影響を示す。これは、葉酸の再生産に関連したメチル基転移型のMTR反応が、葉酸が十分存在している場合にはその欠乏の影響が明らかでなくなるためである。
1990年代後半から多くの国々で強化小麦粉 として葉酸が添加され始めてから葉酸欠乏症は稀となった。同時に貧血と赤血球 のサイズに関連したDNA 合成感受性試験が小規模の医学試験所でも日常的に行われているため、ビタミンB12 欠乏症に影響を受けるMTRはDNA合成障害による貧血のような古典的症状のように明らかでなく、血中や尿中のホモシステイン 濃度の上昇のようにあまり明らかでない症状で判別されることになる。この症状は、動脈 と（脳卒中 や心臓発作 に影響する）凝固系 へ長期間にわたりダメージを与えるが、この影響はアテローム性動脈硬化症 や老化 と関連したその他の要因と分離するのが難しい。
ビタミンB12 欠乏症の結果によるミエリン の損傷は、適切な量の葉酸やメチオニン の存在があっても、より特徴的で明確なビタミン欠乏の問題となる。これは、メチルマロニルCoA からスクシニルCoA へ代謝されるに際して絶対必要なMUTと関連した反応により最も直接的に結び付いている。この2番目の反応の障害はメチルマロン酸 の濃度の上昇をもたらし、ミエリンの不安定さをもたらす。過剰なメチルマロン酸は、通常の脂肪酸 合成に障害をもたらし、通常のマロン酸 よりもより通常の脂肪酸合成に悪影響を与えている。異常な脂肪酸がミエリンに影響を与えているのなら、結果としてミエリンは脆くなり、ミエリンの崩壊が発生する。しかしながら正確なメカニズムは解明されていない。結果として亜急性の中枢神経 と脊髄 の複合した崩壊が引き起こされる[ 11] 12 欠乏症はニューロパチー を引き起こす。
ビタミンB12 依存のMTR反応は、間接的なメカニズムではあるが神経に障害を与える影響を起こす。ミエリン鞘 のリン脂質 のメチル化に必要なS-アデノシルメチオニン を合成するには（もしビタミンB12 によりホモシステインから再生産されない場合には、葉酸のように食事中から摂取しなければならないように）適切なメチオニンが必要である。S-アデノシルメチオニンの合成はビタミンB12 に依存しないが、ビタミンB12 は基質の原料となる必須アミノ酸 のメチオニンの再利用を手助けしている。加えて、S-アデノシルメチオニンは神経伝達物質 、カテコールアミン の合成や脳 内の代謝に関わっている。これらの神経伝達物質は、気分を保つために重要で、ビタミンB12 欠乏症が抑うつ となぜ関連しているかを説明しうるものである。葉酸を大量に摂取しない限り、ミエリン鞘のリン脂質のメチル化は、MTRの再利用に関係して適切な量の葉酸に依存するかもしれない。
コバルト上のシアノ基 をメチル基 に置き換えたメチルコバラミン (methylcobalamin) や、5-デオキシアデノシル基に置き換えたアデノシルコバラミン (adenosylcobalamin) などが存在する。ヒドロキシ基 に置き換えるとヒドロキソコバラミン になる。
CN基がヌクレオチドに置換されることによって、補酵素 型であるコバミドとなる。
1964年 、ドロシー・ホジキン らは、X線構造解析 によってシアノコバラミンの構造決定を果たしノーベル化学賞 を受賞した。
ハプトコリン や内因子は、以下に述べるビタミンB12 吸収メカニズムの一端を担っている[ 12]
ハプトコリンは、唾液腺 から分泌され、Rタンパク質とも呼ばれている。
食事中のビタミンB12 は、タンパク質 と結び付いており、胃 のペプシン がタンパク質を分解しビタミンB12 が遊離される。
胃の中で遊離したビタミンB12 はハプトコリンと強く結び付き、安定化し、胃内の強酸性下でのビタミンB12 の分解を防いでいる。
ビタミンB12 とハプトコリンの結合体は、胃から十二指腸 に移動し、ハプトコリンが膵液 によって消化され、ビタミンB12 が遊離し、胃で分泌された内因子 と結び付く。
このビタミンB12 と内因子との結合体は回腸 終端部の柔毛 から腸 上皮細胞 に吸収される。 正常な胃の機能を有した（萎縮性胃炎 などにより内因子の分泌障害のない）健康な成人での食事中のビタミンB12 の吸収率は50%程度であると言われている[ 13] [ 14] 12 は内因子と結び付かないと腸から効果的に吸収されないため、内因子の分泌量が制約要因となり食事当たり2μg 程度でビタミンB12 の吸収が飽和する[ 15] [ 16] 12 を摂取しても生理的には吸収されない。胃から分泌された内因子と結合して回腸 から吸収されたビタミンB12 は、輸送タンパク質であるトランスコバラミン と結合して血液中を運搬され、主に肝臓 に貯蔵されることとなる。平均排泄量2. 5 μg/日のビタミンB12 化合物が胆汁 中に排泄され[ 17] 12 の半数は内因子と結びついて腸肝循環 により再吸収され、残りは糞便 へ排泄される[ 18]
シアノコバラミンは眼精疲労の治療薬として市販される点眼薬 に配合されているほか、医療用として参天製薬 より「サンコバ点眼液0.02%」として販売されている。他にも補酵素型ビタミンB12 のメチルコバラミン も医療用医薬品として販売されており、末梢神経 障害や悪性貧血 の治療に用いられる。
海苔 、貝 、動物 性食品の肝 に30-0µgと非常に多く含有される[ 19] [ 20] 魚類 には、0.5-30µgほど含まれる[ 19] [ 19]
12 の摂取ビタミンB12 は、穀類、芋類、砂糖類、豆類、野菜類、果実にはほとんど含有されない[ 19] 12 の水溶液をかいわれに吸収させた「マルチビタミンB12 かいわれ」が開発され、6.8µg含んでいる[ 21] [ 22]
また、ビタミンB12 が不足しやすい菜食主義者に対して、海苔 が摂取源として有効かどうかには議論がある。
文部科学省の発行する五訂増補日本食品標準成分表では海苔類はビタミンB12 を含有するとされている[ 23] 12 含有量は、近年の主流となってきた化学発光免疫測定法に基づく自動分析法ではなく、測定精度が低く、なおかつ熟練を要する微生物法により測定された値である[ 24] 12 含有量を微生物法と化学発光法で測定した結果、スジアオノリやスサビノリ、クロレラが多量に含有するビタミンB12 のほとんどが生理的に有効なビタミンB12 であり、人間が対象ではないため参考データではあるが、ビタミンB12 欠乏ラットを用いた実験ではこれらの海苔がビタミンB12 供給源として有効であると報告されている[ 25] [ 26]
一方で、2002年に複数の文献を検査した海外のベジタリアンのサイトの報告によれば、生海苔を乾燥させた乾燥海苔はビタミンB12 の供給源になるという結論を持った論文に対して、そのデータに対してそうではないとの見解を示し、テンペ 、生海苔、円石藻類のみがビタミンB12 源として確実な摂取源であるかさらに研究されるべきであるとする報告もある[ 27] [ 28] 12 が生理的に不活性になることがあるという報告があると指摘している[ 26]
1995年に、鈴木英鷹が行った調査では、厳格な玄米菜食の菜食歴4～10年の7～14歳の子供6名を対象とした研究において、1日あたり2～4gの海苔を摂取した場合、コントロール群とビタミンB12 値などに有意差がないために、厳格な玄米菜食を行う子供でも海苔を食べることによってビタミンB12 の欠乏を防ぐことができると報告している[ 29] 12 値とMCV（平均赤血球容積）だけの計測結果である。海外のベジタリアンのサイトの報告では、血清ビタミンB12 値は、ビタミンB12 欠乏症を悪化させる可能性のある有害なビタミンB12 類似体もビタミンB12 として計測されてしまうために、尿中メチルマロン酸を調査すべきで、海苔を食べることはビタミンB12 の供給源であるという論文の結論に同意しないと主張し、その理由として統計上の有意差はないが改善もしていないためである[ 27] [ 28]
同じ鈴木英鷹が2003年に生後より厳格な玄米菜食をしている小中高生の菜食者6名（男4名、女2名）を対象にした研究において、1日あたり海苔を0～2グラム摂取していた2名は、体内ビタミンB12 の減少を示す尿中メチルマロン酸の上昇を示したものの、1日あたり海苔を4グラム以上摂取していた4名は尿中メチルマロン酸の上昇を示さなかったことから、海苔を毎日4グラム以上摂取することで、ビタミンB12 の供給源になることが示唆された[ 30]
12 の摂取動物性食品には一般に、ビタミンB12 が含まれている。しかし畜産業では抗生物質 が多用されており、抗生物質は家畜 の腸内で B12 を生成する細菌が死滅させる。そのため畜産業ではビタミンB12 を動物の飼料に添加しており、世界で生産されるビタミンB12 サプリメントの90％は家畜に与えられている[ 31]
ビタミンB12 は、特定の真正細菌 及び古細菌 による原核生物 によってのみ天然に産生され、多細胞または単細胞の真核生物 によって産生されたものではないと主張されている[ 32] [ 33] プロピオニバクテリウム属 の菌種は、ビタミンB12 の産生や同ビタミンによる代謝の関わりが深いプロピオン酸 などの産生ができる[ 3] ヒト や他の動物のいくつかの腸内細菌 によって合成されるが、内因子 と結びついたビタミンB12 が吸収される回腸 の部位からさらに遠位の大腸 でビタミンB12 が産生されているので、ヒトは大腸で作られたビタミンB12 を十分に吸収することができない[ 34] 牛 や羊 のような反芻動物 は細菌を第一胃と第二胃で培養し産生されたビタミンB12 を小腸内で吸収することができる[ 34] 12 を産生するには、動物は十分な量のコバルト を細菌に提供しなければならない[ 35]
反芻動物以外の反芻胃を有さない草食 の放牧動物はビタミンB12 とそれを産生する細菌をそれらの動物が食べる植物の根に付着した土壌から摂取することになる[ 36]
ビタミンB12 は水溶性なので、過多症の心配はないと考えられている。しかし、血漿中のビタミンB12 濃度が高かった人ほど、血液学的な癌 、喫煙 関連癌、飲酒 関連癌などの特定の癌を1年以内に発症するリスクが高かった旨のコホート研究 による調査結果が報告されている[ 37] 12 の食事摂取が多い人ほど、食道がん の罹患リスクが高い傾向が見られた[ 38]
ビタミンB12 欠乏症は、ビタミンの供給、吸収にかかわるタンパク質 、このビタミンを利用する酵素の異常、など非常に複雑な要因が絡んで起こる。ビタミンB12 の一日の必要量は極めて少なく（2.6µg ）程度とされる。ビタミンB12 の正常な成人の必要量は1.0µg/日で、吸収率を50%として必要な摂取量は2.0µg/日である。摂取推奨量は、1.2を乗じて2.4µg/日である[ 39]
肝臓や筋肉に大量に貯蔵されているため、胃全摘術などによって吸収障害が起きても体内貯蔵分のシアノコバラミンによって充当されるので、欠乏症が出現するまでは3-5年を要する[ 40] 12 の吸収に必須の蛋白質である内因子 の分泌能が恒久的に失われるのでビタミンB12 欠乏症を発症しやすい。また、野菜 ・果物 類にはほとんど含まれないので、極度の菜食主義 でも欠乏症になることがある。
ビタミンB12 あるいは葉酸が不足して、葉酸が触媒的に再生産されないとDNA合成に異常が起こり細胞の成熟が正常に行われなくなるのは巨赤芽球 を呈する赤芽球 だけではなく、顆粒球 系や巨核球 系、さらに他の細胞とくに増殖の盛んな上皮 や精子 など細胞にも同様の影響をあたえる[ 41] [ 42] 12 の吸収不足の原因となる萎縮性胃炎 では大球性高色素性貧血 （平均赤血球容積 (MCH)の高値）が認められることがある[ 43] 萎縮性胃炎 では、内因子が不足するためビタミンB12 の吸収障害が起こる。赤血球のDNAの合成が阻害され大球性貧血（巨赤芽球 性貧血）が起こることがあり、悪性貧血 と呼ばれている[ 44]
亜急性連合性脊髄変性症 (ICD-10:E53.8)は、脊髄 の側索と後索が同時に障害される疾患である。側索と後索の髄鞘 の形成が阻害される。同時に阻害される事から連合性と呼ばれる。
ビタミンB12 欠乏症は、潜在的に深刻で不可逆的な障害を脳 と神経 にもたらしうる。ビタミンB12 欠乏症は、躁病 や精神病 、疲労 、記憶障害 、神経過敏、抑うつ 、運動失調 及び人格変化の症状を引き起こす可能性もある[ 45] [ 46] [ 47]
オックスフォード大学が61歳から87歳の107人に対して行った研究によると、ビタミンB12 濃度が最も低い群は脳収縮を引き起こす可能性が6倍高いと報告されている[ 48]
葉酸 、ベタイン などとともに自閉症 児へのサプリメンテーションが有効という報告があるが、シアノコバラミンは適切なビタミンB12 ではない。補酵素 型であるメチルコバラミン を使うのがよい[ 49]
注射やパッチは、消化器からの吸収が不十分な場合に用いられるが、0.5から1mg以上の高容量の経口摂取であれば注射やパッチは必要ではないとの証拠もある。悪性貧血であっても経口投与で治療が十分に可能であるとも言われている[ 50] [ 51] [ 52] 12 は内因子と結び付かないと腸から効果的に吸収されないため、内因子の分泌量が制約要因となり食事当たり2μg 程度でビタミンB12 の吸収が飽和する[ 15] [ 16] 12 は胃から分泌される内因子を介した吸収機構が飽和すれば食事中から過剰に摂取しても吸収されない。また大量（500 μg 以上）のシアノコバラミンを経口投与した場合でも内因子は非依存的に投与量の1%程度が吸収されるのみである[ 39] ピロリ菌 感染等による萎縮性胃炎による内因子の分泌障害とそれに伴うビタミンB12 の吸収不全が疑われる場合には、ビタミンB12 の錠剤の舌下での服用と吸収も考えられる。
哺乳動物 では、奇数鎖脂肪酸の代謝や一部のアミノ酸 の代謝でプロピオン酸 が生成される。このプロピオン酸とCoA が結び付いたプロピオニルCoA は、ビオチン 依存性酵素であるプロピオニルCoAカルボキシラーゼ によって(S)-メチルマロニルCoA に変換され、さらに(R)-メチルマロニルCoA に変換される。(R)-メチルマロニルCoAは、メチルマロニルCoAムターゼ によってクエン酸回路 で代謝されるスクシニルCoA に変換されるが、この酵素は炭素-炭素結合の移動を触媒するためのコバラミン （ビタミンB12 ）を要する。メチルマロニルCoAムターゼの欠如は、メチルマロン酸の蓄積をもたらし血液 のpH が低下するメチルマロン酸血症を引き起こす[ 53] 新生児マススクリーニング の1つとなっている。
必須アミノ酸 の一つであるメチオニン の代謝経路において、中間生成物ホモシスチンの代謝酵素であるシスタチオニン-β合成酵素（シスタチオニン-β-シンターゼ）の先天的欠損によりホモシスチンがシスチン に変換されず、体内に多量に蓄積され尿中へ排出される先天性アミノ酸代謝異常症 のひとつである。メチオニン代謝経路において、代謝不良によるメチオニン蓄積にあわせて、中間生成物ホモシスチンの一部がメチオニン合成酵素（メチオニンシンターゼ）によってメチオニンへと還元されることから血中メチオニン濃度が上昇するという特徴も併せ持つ。新生児マススクリーニングの1つとなっている。
ビタミンB12 の高用量摂取は肺癌リスク上昇と関連している可能性がある。[ 54] [ 55]
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