デュロキセチン （Duloxetine）は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 （SNRI）と呼ばれる抗うつ薬 の一つである。日本では2010年からサインバルタ の商品名で知られる。薬機法における劇薬 である。
日本での適応は、うつ病 ・うつ状態に加え、糖尿病性神経障害・神経因性疼痛 ・線維筋痛症・慢性腰痛症に伴う疼痛である。機能性ディスペプシア の症状に効果があるとする医師も多い[ 1] [ 2]
フルオキセチン （プロザック）の開発にも携わった、イーライリリー によって1980年代 後半に合成され、1988年 に開発がスタートした。
しかし、1996年に第III相試験 に入らないことを決定したイーライリリー社は開発から退き、日本での塩野義製薬 の単独開発が始まり、その成果を見たイーライリリー社は1999年に再開発を始め、2001年にFDAに申請、2004年4月に承認された。2012年現在、日本をはじめ95カ国で承認されている。
日本では2010年4月にデュロキセチン塩酸塩(Duloxetine HCl)として、イーライリリーおよび塩野義製薬からサインバルタ の商品名 で薬価収載されている。
デュロキセチン20mg（東和薬品 後発薬 ） 日本での適応は、うつ病 ・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛である。
日本では2012年2月に「糖尿病性神経障害に伴う疼痛」が適応された。2015年5月、「線維筋痛症に伴う疼痛」について適応された[ 3] 変形性関節症 」について、適応が追加された[ 4]
また、アメリカ合衆国 では、糖尿病性ニューロパチー 、線維筋痛症 、全般性不安障害 に適応があり、ヨーロッパ では、腹圧性尿失禁 、糖尿病性ニューロパチー、全般性不安障害に適応がある。
デュロキセチンは既存のSNRI（ミルナシプラン 、ベンラファキシン ）と同様にセロトニン (5-HT)およびノルアドレナリン (NA)の再取り込み を阻害し、シナプス 間隙、細胞外の5-HTとNAの濃度を上昇させる。SNRIでも既存のSNRIと比べ、5-HTおよびNA再取り込み阻害作用が強く、ドーパミン (DA)再取り込み阻害作用はほとんどない。特徴としても、各神経物質受容体に対しての親和性が低く、抗コリン作用やα1拮抗作用による心毒性が少ないとされる。これらと5-HT, NA再取り込み作用の機序から、副作用を抑えた三環系抗うつ薬 と見ることができる。
また、前頭前皮質 におけるDAの濃度が上昇する。これは、前頭前皮質にDAトランスポーターの分布が少なく、そのためNAトランスポーターを介して前シナプス終末部に取り込まれる。しかし、デュロキセチンはNAトランスポーターを阻害するため、DAの再取り込みも阻害し、細胞外の遊離DAの濃度が高まるとされる。
抗うつ薬中断症候群も他のSSRIやSNRIに比べて軽いという[ 7]
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うつ病患者には、大うつ病エピソード以外にも付随する症状を伴っている場合が多い。特に、慢性疼痛や血管運動症状などがあり、それに付随する形でうつ病患者では非ステロイド性抗炎症薬 の使用量が多くなる傾向にある。
線維筋痛症などの慢性疼痛や血管運動症状のように5-HTとNA再取り込み阻害作用が適度なバランスである必要がある疾患に対し、
NA/5-HT レート
試料：
ヒト トランスポーター
5-HT
NA
DA
NA/5-HT ratio
デュロキセチン
0.8±0.01
7.5±0.3
240±23
9.4
ベンラファキシン
82±3
2483±43
7647±793
30.3
ミルナシプラン
123±11
200±2
>10000
1.6
上記の表のように、デュロキセチンは5-HT再取り込み阻害とNA再取り込み阻害が約10対1と理想的なバランスであり、米国や欧州では慢性疼痛を含めて様々な症状に応用がされている。
本剤の意識消失発作の発症頻度は0.27%と低い。日本における発売後8ヵ月間で多剤投与中の追加投与で2例の意識消失発作を起こしたという報告がある[ 8] [ 8]
一般的に抗うつ薬は発作の閾値を下げうるので[ 9]
尿貯留の副作用のため、アメリカ食品医薬品局 (FDA) は、尿疾患には禁止している[ 10]
主なもののみ記述する[ 11]
前立腺肥大症 等排尿困難のある患者高血圧または心疾患のある患者
緑内障または眼内圧亢進のある患者
これらはノルアドレナリンの再取り込み阻害作用により、相対的に交感神経が優位になる偽抗コリン作用 により引き起こされるが、デュロキセチンはムスカリン性アセチルコリン受容体に対する親和性はほとんどなく、直接的な抗コリン作用より軽度である。
デュロキセチンは主にCYP1A2 とCYP2D6 で代謝され、各酸化的代謝にはCYP1A2が中程度に親和性を示し、特に5-hydroxy体と4-hydroxy体の酸化的代謝にはCYP2D6が強く親和性を示す。主要代謝物の活性価は低く、臨床では問題にならず、抗うつ作用を発現させるのはデュロキセチンの未変化体であることが示唆される。
デュロキセチンは中程度にCYP2D6を阻害するが、CYP2D6を誘導する薬物は知られていない。また、CYP1A2の阻害能は最小限であり、誘導をすることもないとされる。
このことから、シトクロムP450 に関与しないミルナシプランには劣るが[ 12] パロキセチン や高用量(100mg〜)でCYP2D6を阻害するセルトラリン 、強力なCYP1A2阻害薬のフルボキサミン との併用で最大血中濃度とAUCの上昇が見られたため、それらの阻害薬との併用には注意すべきである。
モノアミンの代謝が阻害されることにより、脳内のモノアミン濃度が高まった上でのモノアミン再取り込み阻害により、昏睡や全身痙攣などの症状が現れるおそれがある。
主なもののみ記述する。
ブチロフェノン系抗精神病薬 のピモジド（オーラップ）
併用により、ピモジドの酸化的代謝が阻害されて血中薬物濃度とAUCが上昇した結果、心電図でQT延長 をきたす可能性がある。
^ 東原良恵, 今一義, 長田太郎, 渡辺純夫, 北條麻理子, 永原章仁, 廣田喬司, 里村恵美, 赤澤陽一, 野村収, 上山浩也, 稲見義宏「消化器症状を主訴に発症した仮面うつ病の1例 」『消化器心身医学』第21巻第1号、消化器心身医学研究会、2014年、20-22頁、doi :10.11415/jpdd.21.20 、ISSN 1340-8844 、NAID 130004686981 、20222-02-08 閲覧 ^ “機能性ディスペプシア外来 - 機能性ディスペプシア（機能性胃腸症）とは - 原眞一 ”. 2021年12月8日 閲覧。 ^ “医療用薬10製品に新効能などの追加承認 ”. ミクス (2015年5月27日). 2015年5月28日 閲覧。 ^ “変形性関節症に伴う疼痛に対する適応追加の追加の承認取得について ”. 2016年12月19日 閲覧。 ^ “Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors”. Neuropsychopharmacology 25 (6): 871–80. (December 2001). doi :10.1016/S0893-133X(01)00298-6 . PMID 11750180 . ^ Li, Jie Jack (2015). Top Drugs: Their History, Pharmacology, and Syntheses ISBN 978-0-19-936258-5 . https://books.google.com/books?id=qOHXCQAAQBAJ&q=duloxetine+0.7+ki&pg=PA127 ^ Stephen M. Stahl、仙波純一、松浦雅人、中山和彦、宮田久嗣（訳）、2010、『精神薬理学エセンシャルズ -神経科学的基礎と応用-』3、 ISBN 978-4895926409 pp. p. 570 ^ a b 「多剤併用中の難治性うつ病患者にduloxetineを追加投与して意識消失発作がみられた2症例」『臨床精神薬理』第14巻第1号、2011年1月、pp. 103-106、ISSN 1343-3474 。 (
^ Pisani F, Oteri G, Costa C, Di Raimondo G, Di Perri R (2002). “Effects of psychotropic drugs on seizure threshold.” . Drug Saf. 25 (2): pp. 91-110. PMID 11888352 . http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11888352 . ^ デイヴィッド・ヒーリー 著、田島治監訳、中里京子 訳『ファルマゲドン』みすず書房、2015年、88頁。ISBN 978-4-622-07907-1 。 Pharmageddon , 2012.^ デュロキセチンカプセル20mg「DSEP」／デュロキセチンカプセル30mg「DSEP」 添付文書^ 川崎博己, 山本隆一, 占部正信, 貫周子, 田崎博俊, 高崎浩一朗「新規抗うつ薬Milnacipran hydrochloride(TN-912)の脳波および循環器に対する作用 」『日本薬理学雑誌』第98巻第5号、日本薬理学会、1991年、345-355頁、doi :10.1254/fpj.98.5_345 、ISSN 0015-5691 、NAID 130000758808 。
