エスケタミン

エスケタミン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 スプラバート 、ケタネストなど
Drugs.com monograph
MedlinePlus a619017
ライセンス EMA:リンク、US Daily Med:リンク
胎児危険度分類
法的規制
データベースID
CAS番号
 33643-46-8 チェック
33643-47-9 チェック
ATCコード N01AX14 (WHO) N06AX27 (WHO)
PubChem CID: 182137
IUPHAR/BPS（英語版） 9152
DrugBank DB01221 チェック
ChemSpider 158414 チェック
UNII 50LFG02TXD チェック
KEGG D07283  チェック
ChEBI CHEBI:60799 チェック
ChEMBL CHEMBL395091 チェック
PDB ligand ID JC9 (PDBe, RCSB PDB)
別名 (S)-Ketamine; S(+)-Ketamine; JNJ-54135419
化学的データ
化学式C13H16ClNO
分子量237.73 g·mol−1
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エスケタミン（英: Esketamine）は、（S）-ケタミンまたはS(+)-ケタミンとしても知られ、（R）-ケタミンの鏡像異性体であり[8]、全身麻酔薬および抗うつ薬として使用される解離性麻酔薬。スプラバート（うつ病用）、ケタネスト（麻酔用）などの商品名で販売されている[9][10][11][12]。

概要

エスケタミンは特に難治性うつ病、大うつ病の治療に用いられる[13][14]。剤型はうつ病に対しては鼻腔内スプレーの形でのみFDAによって承認されている。

従来型の抗うつ薬が効果が出るのに6週間かかるのに対し、エスケタミンを含むケタミン製剤は投与後2～3時間で効果を発現し、自殺率も下げると報告されている[15]。エスケタミンは作用部位と考えられるNMDA受容体に親和性の高いＳ体を単離したものである（S体はR体の３～4倍親和性が高いと言われる）[15]。その即効性と高い治療効果から2023年現在製薬会社各社は開発にしのぎを削る研究レースの様相を呈している[16]。

副作用には、めまい、過鎮静、吐き気、嘔吐、しびれ、不安、傾眠、血圧上昇、酩酊感などがある[8]。

ケタミンは1962年にアメリカのパーク・デービス社により合成され[17]、1970年に麻酔薬として医療用途に導入された[18]。単離された光学異性体のエスケタミンは1997年に麻酔薬として、2019年に抗うつ薬として医療用途に導入された[19]。欧州連合では麻酔薬として、アメリカとカナダでは抗うつ薬として使用されている[19]。エスケタミンは解離性麻酔薬として乱用の危険性があるため、規制物質となっている[20][21]。

医学的用途

麻酔

エスケタミンはケタミンと同様の適応で使用される。

うつ病

既存の経口抗うつ薬（n=114）にエスケタミン点鼻スプレー（56mgまたは84mg）を追加した場合と、既存の経口抗うつ薬にプラセボ点鼻スプレーを追加した場合の抗うつ効果を比較。効果判定は、4週間にわたるベースラインからのMADRS合計スコアの変化によって測定した。（MADRASは点数が低いほど、うつ病の症状が軽い状態となる）

エスケタミンは、スプラバートの商品名で、成人の自殺念慮や自殺行動に関連する治療抵抗性うつ病（TRD）および大うつ病性障害（MDD）の治療薬として、アメリカでは従来の抗うつ薬と併用する形で点鼻薬の剤型で承認されている[9]。スプラバートの推奨用量は1日目に56mg、1～4週目は週2回56mgまたは84mg、5～8週目は週1回56mgまたは84mg、9週目以降は2週間ごとに56mgまたは84mgとなっている。スプラバートは医療従事者の監督の下で投与され、患者は投与後最低2時間医療機関に留まり観察される[9]。

エスケタミンは、従来の抗うつ薬にエスケタミン点鼻スプレーを加えた2つの第3相臨床試験（ASPIRE-1およびASPIRE-2）に基づいて、自殺念慮または自殺行動を併発するMDDの治療薬として承認された。主な有効性の尺度は、エスケタミンの初回投与後24時間後のMADRS合計スコアの減少で評価された。どちらの試験でも、エスケタミンでは24時間時点でプラセボと比較してMADRSスコアが大幅に減少した。

初期の小規模臨床研究ではケタミンとエスケタミンのうつ病治療に対する期待は当初非常に高く、一部の研究者はケタミンの迅速かつ強力な抗うつ効果の発見に「精神医学分野における最も重要な進歩」と評した[22][23][24]。しかし研究が大規模になると、うつ病に対するケタミン/エスケタミンの有効性の評価は劇的に低下した[25]。TRDの適応症に対するエスケタミンの有効性は「中程度」であると記載されており、MDDの治療に対する他の抗うつ薬の有効性と同等程度であるとされる[25]。

2019年2月、FDAの専門家委員会は賛成14、反対2の投票で、「医療機関で投与され、投与後少なくとも2時間患者はその場に留まる」という条件付きで、FDAがTRD用の点鼻薬エスケタミンを承認することを勧告した[26][27]。

2020年1月、エスケタミンはイギリスの国民保健サービス（NHS）により適応を否認された。スプラバートは、2019年3月にアメリカで発売された際の薬価は、年間32,400ドルであった。

歴史

エスケタミンは、1997年にドイツで麻酔薬として医療用途に導入され、その後他の国でも販売された[8]。この薬は麻酔効果に加えて、即効性の抗うつ薬としての特性を示し、使用が研究された[28][29]。エスケタミンは、2013年に治療抵抗性うつ病（TRD）、2016年に自殺念慮を伴う大うつ病性障害（MDD）に対してFDAから画期的治療薬指定を受けた[30][31]。2017年11月にアメリカにおける治療抵抗性うつ病の第3相臨床試験は終了した。ジョンソン・エンド・ジョンソンは、2018年9月4日にFDAに承認申請を行った。この申請は2019年2月12日にFDA諮問委員会によって承認され、2019年3月5日、FDAは成人のうつ病の治療にエスケタミンと経口抗うつ薬の併用を承認した。2020年8月、自殺念慮の短期治療の適応を追加してFDAにより承認された[32]。

1980年代以来、ケタミンは、トリップを誘発する副作用のため「スペシャルK」としても知られる違法ドラッグとして使用されてきた[33][34]。

脚注

  1. ^ “Spravato”. Therapeutic Goods Administration (TGA) (17 March 2021). 8 September 2021閲覧。
  2. ^ “AusPAR: Esketamine hydrochloride”. Therapeutic Goods Administration (TGA) (24 May 2021). 8 September 2021閲覧。
  3. ^ “Regulatory Decision Summary - Spravato -”. Health Canada (23 October 2014). 5 June 2022閲覧。
  4. ^ “Spravato EPAR”. European Medicines Agency (EMA) (16 October 2019). 24 November 2020閲覧。
  5. ^ “Spravato 28 mg nasal spray, solution - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc). 24 November 2020閲覧。
  6. ^ “Vesierra 25 mg/ml solution for injection/infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc) (21 February 2020). 21 April 2021時点のオリジナルよりアーカイブ。24 November 2020閲覧。
  7. ^ “Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database”. Therapeutic Goods Administration (TGA) (12 May 2022). 13 May 2022閲覧。
  8. ^ a b c Himmelseher S, Pfenninger E (December 1998). "[The clinical use of S-(+)-ketamine--a determination of its place]". Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. 33 (12): 764–70. doi:10.1055/s-2007-994851. PMID 9893910
  9. ^ a b c “Spravato- esketamine hydrochloride solution”. DailyMed (6 August 2020). 26 September 2020閲覧。
  10. ^ “[The clinical use of S-(+)-ketamine--a determination of its place]”. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 33 (12): 764–70. (December 1998). doi:10.1055/s-2007-994851. PMID 9893910. 
  11. ^ “Text search results for esketamine: Martindale: The Complete Drug Reference”. MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. 20 August 2017時点のオリジナルよりアーカイブ。20 August 2017閲覧。
  12. ^ “Ketamine Hydrochloride”. MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press (9 January 2017). 20 August 2017閲覧。[リンク切れ]
  13. ^ “Spravato- esketamine hydrochloride solution”. DailyMed (6 August 2020). 26 September 2020閲覧。
  14. ^ “Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation”. Am J Psychiatry 178 (5): 383–399. (May 2021). doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251. PMC 9635017. PMID 33726522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9635017/. "A legitimate criticism, as it relates to interpreting the effect sizes reported with single or repeat-dose ketamine in TRD, is the possibility that nonspecific effects such as functional unblinding (e.g., by patients experiencing dissociation or euphoric responses) and expectancymayinadvertentlyinflate the efficacy of ketamine (51, 52). [...] Given the absence of an adequately designed head-to-head trial, the relative efficacies of intranasal esketamine and intravenous racemic ketamine are not known (65). [...] A recent meta-analysis comparing intranasal and intravenous ketamine formulations was unable to identify a significant difference between formulations as well as routes of delivery in efficacy at 24 hours, 7 days, and 28 days (17). A separate meta-analysis concluded that intravenous ketamine may be superior in efficacy and have lower dropout rates (66). However, it is difficult to draw definitive conclusions from these analyses given the heterogeneity across component studies." 
  15. ^ a b ““抗うつ薬ケタミン”の本体はS体かR体か？”. 日経バイオテクONLINE. 日本経済新聞社 (2017年6月7日). 2023年8月13日閲覧。
  16. ^ “うつ病治療薬として臨床試験が進むケタミン | Nature ダイジェスト | Nature Portfolio”. www.natureasia.com. ネイチャー (2015年1月8日). 2023年8月13日閲覧。
  17. ^ 精神経紙(2020)122巻6号「難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン」
  18. ^ “Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine”. ACS Chem Neurosci 8 (6): 1122–1134. (June 2017). doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID 28418641. 
  19. ^ a b "FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 2019年3月6日閲覧。
  20. ^ “Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine”. ACS Chem Neurosci 8 (6): 1122–1134. (June 2017). doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID 28418641. 
  21. ^ “Spravato- esketamine hydrochloride solution”. DailyMed (6 August 2020). 26 September 2020閲覧。
  22. ^ “Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine: A Critical Review”. CNS Drugs 32 (5): 411–420. (May 2018). doi:10.1007/s40263-018-0519-3. PMID 29736744. "In brief, these studies (Table 1) have globally assessed responses to a single dose of intravenous ketamine in 166 patients with TDR with multiple treatment failures, including electroconvulsive therapy (ECT). The findings provide evidence of improvement in depressive symptoms within hours, with a response rate > 60% in the first 4.5 and 24 h, and > 40% after 7 days, with a big effect size in comparison with placebo (Cohen's d 1.3–1.7) or active placebo (midazolam, d = 0.8). These figures, though preliminary, contrast with the average effect size of conventional antidepressants (Cohen's d 0.53–0.81 in patients with intense symptoms) [32] and their response latency (about 4–7 weeks) [1]." 
  23. ^ “Esketamine/ketamine for treatment-resistant depression”. Braz J Psychiatry 42 (6): 579–580. (2020). doi:10.1590/1516-4446-2020-0996. PMC 7678896. PMID 32401866. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7678896/. "Some authors have described the discovery of rapid and robust antidepressant effects of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine as the most important advance in the field of psychiatry in the past half century." 
  24. ^ “Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight”. Lancet Psychiatry 4 (5): 419–426. (May 2017). doi:10.1016/S2215-0366(17)30102-5. hdl:10871/30208. PMID 28395988. "Ketamine has been hailed as the most important advance in the treatment of depression of the past 50 years.1" 
  25. ^ a b “Safety and effectiveness of NMDA receptor antagonists for depression: A multidisciplinary review”. Pharmacotherapy 42 (7): 567–579. (July 2022). doi:10.1002/phar.2707. PMC 9540857. PMID 35665948. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9540857/. "The promising results seen in the small, single-infusion, single-center trials of racemic ketamine were generally not replicated in the larger, multi-site trials of esketamine nasal spray. The esketamine trials were also subject to FDA site inspections, data integrity checks, and other forms of independent scrutiny." 
  26. ^ “First Big Depression Advance Since Prozac Nears FDA Approval.”. Bloomberg News. (12 February 2019). https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-02-12/first-big-depression-advance-since-prozac-nears-fda-approval 12 February 2019閲覧。 
  27. ^ “Why a ketamine-like drug is being used to treat depression”. Vox (6 March 2019). 27 November 2021閲覧。
  28. ^ “Beyond serotonin: newer antidepressants in the future”. Expert Review of Neurotherapeutics 17 (8): 777–790. (August 2017). doi:10.1080/14737175.2017.1341310. PMID 28598698. 
  29. ^ “Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight”. 7 November 2017閲覧。
  30. ^ “Beyond serotonin: newer antidepressants in the future”. Expert Review of Neurotherapeutics 17 (8): 777–790. (August 2017). doi:10.1080/14737175.2017.1341310. PMID 28598698. 
  31. ^ “Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight”. 7 November 2017閲覧。
  32. ^ “FDA Approves A Nasal Spray To Treat Patients Who Are Suicidal”. NPR.org. (4 August 2020). https://www.npr.org/2020/08/04/899060885/fda-approves-a-nasal-spray-to-treat-patients-who-are-suicidal 27 September 2020閲覧。 
  33. ^ “A Paradigm Shift for Depression Treatment”. Discover (Kalmbach Media). (January 2020). 
  34. ^ “The FDA Approved a Ketamine-Like Nasal Spray for Hard-to-Treat Depression”. Vice. (7 March 2019). https://www.vice.com/en_au/article/9kp8ny/what-is-esketamine-fda-approves-nasal-spray-for-depression 11 February 2020閲覧。. 

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