Viene selezionato con la scelta numero 27 dai Phoenix Suns nel Draft NBA 2006 e immediatamente ceduto ai Portland Trail Blazers in cambio di una somma in denaro; il 20 luglio 2006 i Blazers annunciarono di aver negoziato una buonuscita con l'Estudiantes firmando un contratto base da rookie.
Però a Portland Sergio è sempre riserva: il primo anno di Jarrett Jack e Dan Dickau, il secondo dello stesso Jack e di Steve Blake (che rimpiazzò Dickau ceduto ai Los Angeles Clippers in estate), mentre il terzo di Blake. Nell'estate del 2008 Jarrett Jack venne ceduto agli Indiana Pacers e non venne acquistato nessun playmaker durante l'estate e questo fece sì che al terzo anno Sergio giocasse più spesso perché l'allenatore Nate McMillan arrivò a concedergli più spazio nelle rotazioni per fare riposare Blake.
Con la franchigia dell'Oregon Sergio in 3 anni disputò 219 partite (67 il primo, 72 il secondo, 80 il terzo), ma poche volte partendo come titolare (1 i primi due anni, 13 l'ultimo).
Il 18 febbraio 2010 viene ceduto (insieme a Tracy McGrady) ai New York Knicks in una trade a tre squadre.[3][4] Tuttavia Rodríguez non riuscì a imporsi neanche a New York sotto la guida di un coach come Mike D'Antoni, che in alcuni casi gli preferì Tracy McGrady, adattato al ruolo di playmaker.
A fine anno, dopo aver disputato 66 partite (39 con i Kings e 27 con i Knicks), rimane free agent.
Il ritorno in Europa: Real Madrid (2010-2016)
Il 5 luglio 2010, dopo aver trascorso quattro stagioni in NBA, torna in Spagna firmando un contratto di tre anni con il Real Madrid. Col Real Madrid gioca principalmente da sesto uomo riuscendo comunque ad avere un alto minutaggio che garantisce alla squadra di Madrid un'ottima alternativa a Rudy Fernández (con cui giocò nella stagione 2008-2009 in quel di Portland in NBA) e Sergio Llull.
In totale in 6 anni a Madrid ha vinto 3 Campionati Spagnoli, 4 Coppe del Re, 3 Supercoppe di Spagna, 1 Eurolega e 1 Coppa Intercontinentale.
Il ritorno in NBA: Philadelphia 76ers (2016-2017)
Il 4 luglio, dopo essere stato cercato anche dai Brooklyn Nets, tornò in NBA firmando un contratto annuale coi Philadelphia 76ers.[5] Al suo ritorno, dopo i 4 anni passati in panchina tra Portland, Sacramento e New York, finalmente riuscì a ottenere un posto da titolare fisso. Tuttavia nel corso della stagione a causa di vari infortuni e dell'esplosione di T.J. McConnell il play spagnolo perse il posto in quintetto diventando la riserva dello stesso McConnell.[6] Giocò in totale 68 partite, di cui 30 da titolare, tenendo di media 7,8 punti a partita.
Al Draft NBA 2017 i Philadelphia 76ers selezionarono come prima scelta assoluta Markelle Fultz; a questo punto, avendo in squadra Fultz, T.J. McConnell e Jerryd Bayless, la franchigia della Pennsylvania decise di non rinnovare il contratto del playmaker spagnolo.
Il 12 luglio 2019, alla scadenza del contratto, Rodríguez ed il CSKA Mosca si separano.[9]
Olimpia Milano (2019-2022)
Il 30 luglio 2019, Rodríguez firma un contratto triennale con l'Olimpia Milano.[10][11] Il 9 settembre 2021 viene nominato capitano della squadra insieme a Niccolò Melli[12]. Con la squadra milanese vince lo scudetto 2021-2022.
Il ritorno in Spagna (2022-)
Dopo la trionfale vittoria del campionato italiano con l'Olimpia Milano, il Chacho saluta la città italiana con destinazione Madrid, dove torna dopo 6 anni di assenza.