Dopo il college, Lott fu scelto dai San Francisco 49ers nel corso del primo giro (8º assoluto) del Draft 1981[3]. Il suo livello di abilità fu tale che già all'inizio del suo primo training camp gli fu assegnato il posto di cornerback sinistro titolare. Nella sua prima annata fece registrare 7 intercetti, contribuendo alla vittoria dei 49ers nel Super Bowl XVI e diventando solamente il secondo rookie della storia a ritornare 3 intercetti in touchdown. La sua prima stagione lo vide classificarsi al secondo posto nella classifica di rookie dell'anno dietro il linebacker dei New York GiantsLawrence Taylor.
Lott passò alla posizione di safety nel 1985. Egli subì l'amputazione della punta del dito mignolo della mano sinistra dopo la stagione 1985 a seguito di uno scontro durante un placcaggio sul running back Timmy Newsome, e un intervento chirurgico di innesto osseo non gli avrebbe permesso di essere pronto in tempo per la stagione 1986. Nella stagione 1986 saltò le ultime due gare a causa di un infortunio ma guidò comunque la lega con un record in carriera di 10 intercetti, oltre a mettere a segno 77 tackle, 3 fumble forzati e 2 sack. Nei suoi 10 anni trascorsi coi 49ers, Lott contribuì alla vittoria di 8 titoli di division e 4 Super Bowl: XVI (stagione 1981), XIX (1984), XXIII (1988) e XXIV (1989). È uno dei cinque giocatori ad aver vinto tutti e quattro i titoli dei 49ers durante gli anni ottanta. Gli altri sono il quarterbackJoe Montana, il linebacker Keena Turner, il cornerback Eric Wright e il wide receiverMike Wilson.
Dopo il decennio trascorso a San Francisco, Lott firmò in qualità di free agent nei 1991 coi Los Angeles Raiders e nel 1993 coi New York Jets. Nel 1991 guidò la lega in intercetti (8) per la seconda volta. Nel 1995, Lott firmò come free agent coi Kansas City Chiefs, ma si infortunò nella pre-stagione. Fece ritorno ai 49ers nei 1995, ma gli infortuni subiti nelle quattro stagioni precedenti lo costrinsero al ritiro prima dell'inizio della stagione. Fu inserito nella Pro Football Hall of Fame nel 2000, al suo primo anno eleggibilità, inserito nella formazione ideale del 75º anniversario della NFL e nel 2009 fu classificato da NFL.com al numero 11 tra i migliori cento giocatori di tutti i tempi.
Nelle sue 14 stagioni nella lega, Lott fece registrare 8,5 sack e 63 intercetti, ritornati per 730 yard e 5 touchdown. Recuperò inoltre 17 fumble, ritornandoli per 43 yard e guadagnò 113 yard sui ritorni da kickoff. Disputò 20 gare di playoff, totalizzando 20 intercetti, 89 tackle, un fumble forzato, uno recuperato e due touchdown. È stato inoltre inserito per 8 volte nella formazione ideale della stagione All-Pro. Al di là delle statistiche, Lott possedeva una spiccata propensione nel prevedere lo sviluppo dell'azione, che gli permetteva di avventarsi in anticipo sui passaggi, facendogli guadagnare la reputazione di uno dei più arcigni difensori in campo aperto della storia della lega.
^(EN) 1981 National Football League Draft, Pro Football Hall of Fame. URL consultato l'11 ottobre 2012 (archiviato dall'url originale il 5 ottobre 2013).
