Peptide natriuretico cerebrale

Struttura 3d del peptide natriuretico cerebrale (viola) con il recettore ANP e il ligando NAG (giallo)[1]
Proteina
Numero CAS	114471-18-0
UniProt	P16860

Il peptide natriuretico cerebrale (BNP dall'inglese Brain natriuretic peptide) è un peptide formato da 32 amminoacidi, secreto dai ventricoli del cuore in risposta ad un eccessivo allungamento delle cellule muscolari del cuore (cardiomiociti). Il rilascio del BNP è modulato da ioni Ca²⁺.^[2] Il BNP è così chiamato perché è stato originariamente identificato in estratti di cervello di suino^[3], anche se negli esseri umani è generato principalmente nei ventricoli cardiaci.

Il BNP è secreto come proormone legato a un frammento N-terminale di 76 aminoacidi chiamato NT-ProBNP (BNPT) che è biologicamente inattivo. Una volta rilasciato, il BNP si lega e attiva i recettori del fattore natriuretico atriale, in una maniera simile al peptide natriuretico atriale (ANP) ma con una affinità inferiore di 10 volte. L'emivita biologica del BNP è due volte più lunga di quella del ANP e quella del NT-ProBNP è ancora più lunga, rendendo questi peptidi migliori rispetto ad ANP per i test diagnostici ematochimici.

Per le emergenze riguardanti pazienti che soffrono di dispnea acuta, una veloce rilevazione dei livelli di BNP nel sangue, unita ad altre informazioni cliniche, può essere di aiuto nel diagnosticare o nell'escludere il verificarsi di un eventuale scompenso cardiaco acuto.^[4]

Biosintesi

Il BNP è biosintetizzato come preproormone di 134 amminoacidi (preproBNP), codificato dal gene umano nppb. La rimozione del peptide segnale N-terminale a 25 residui genera un proormone (proBNP), che viene immagazzinato all'interno delle cellule come glicoproteina O-legata. Il proBNP viene successivamente tagliato tra i residui arginina-102 e serina-103 da una specifica convertasi (probabilmente furina o corina) in NT-proBNP e il peptide biologicamente attivo BNP, che vengono secreti nel sangue in quantità equimolari. La scissione in altri siti produce brevi peptidi con attività biologica sconosciuta. Il processamento del proBNP può essere regolato dalla O-glicosilazione di residui amminoacidici nei pressi dei siti di taglio.

Effetti dell'ormone

Le azioni fisiologiche del BNP sono simili a quelle del peptide natriuretico atriale e includono la diminuzione della resistenza vascolare sistemica e della pressione venosa centrale, nonché un aumento della natriuresi. L'effetto netto di questi peptidi è una diminuzione della pressione sanguigna dovuta alla diminuzione della resistenza vascolare sistemica. Inoltre, le azioni di entrambi BNP e ANP comportano una diminuzione della gittata cardiaca a causa di una diminuzione complessiva della pressione venosa centrale a seguito della riduzione del volume del sangue che segue alla natriuresi e diuresi.

Poiché le azioni di BNP sono mediate dai recettori ANP, gli effetti fisiologici di BNP sono identici a quelli dell'ANP.

Il legame tra recettore-agonista provoca una riduzione del riassorbimento renale del sodio, che si traduce in una diminuzione del volume del sangue. Gli effetti secondari possono essere un miglioramento della frazione di eiezione cardiaca e una riduzione della pressione arteriosa sistemica. Anche la lipolisi è aumentata.

Effetti sui reni

• Dilata l'arteriola glomerulare afferente, restringe l'arteriola glomerulare efferente e rilassa le cellule mesangiali. Ciò aumenta la pressione nei capillari glomerulari, aumentando così la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), con conseguente maggior carico di sodio e acqua.

• Aumenta il flusso sanguigno attraverso il vasa recta, con diminuzione di Na+, Cl- e urea dall'interstizio midollare.^[5]L'osmolarità inferiore dell'interstizio midollare porta a un minor riassorbimento del fluido tubulare e ad una maggiore escrezione.

• Riduce il riassorbimento di sodio nel tubulo distale distale (interazione con NCC)^[6] e nel dotto di raccolta corticale del nefrone tramite fosforilazione dipendente da guanosina 3 ', 5'-monofosfato ciclico (cGMP) di ENaC.Il suo effetto natriuretico è influenzato dall'attività del recettore D1 della dopamina e della dopamina in vivo^[7]

• Inibisce la secrezione renina, inibendo in tal modo il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Effetti sulla corteccia surrenale

• Riduce la secrezione di aldosterone dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale.

Effetti sui vasi

• Rilassa la muscolatura liscia vascolare in arteriole e venule:
• Elevazione mediata dal recettore della membrana del muscolo liscio vascolare cGMP
• Inibizione degli effetti delle catecolamine
• Promuove il rimodellamento dell'arteria spirale uterina, che è importante per prevenire l'ipertensione indotta dalla gravidanza.^[8]

Effetti sul cuore

• Inibisce l'ipertrofia cardiaca
• I topi privi di NPRA cardiaco sviluppano un aumento della massa cardiaca e una grave fibrosi e muoiono improvvisamente^[9].La ri-espressione di NPRA salva il fenotipo.

Effetti sul tessuto adiposo

• Aumenta il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Le concentrazioni plasmatiche di glicerolo e acidi grassi non esterificati sono aumentate di i.v. infusione di ANP negli esseri umani.
• Attiva i recettori della guanil-ciclasi del tipo A della membrana plasmatica dell'adipocita NPRA
• Aumenta i livelli di cGMP intracellulari che inducono la fosforilazione di una lipasi e di perilipina A sensibili all'ormone attraverso l'attivazione di una proteina chinasi-I cGMP-dipendente (cGK-I)
• Non modula la produzione di cAMP o l'attività di PKA

Misurazione

BNP e NT-proBNP sono misurati mediante immunodosaggio.^[10]

Interpretazione

L'utilità clinica principale di BNP o NT-proBNP è che un livello normale esclude l'insufficienza cardiaca acuta nell'ambientazione di emergenza.^[11] Un BNP elevato o un NT-proBNP non dovrebbe mai essere usato per gestire l'insufficienza cardiaca acuta o cronica nel setting di emergenza a causa della mancanza di specificità. Sia BNP che NT-proBNP possono essere utilizzati anche per lo screening e la prognosi dell'insufficienza cardiaca .^[12]BNP e NT-proBNP sono anche tipicamente aumentati nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, con o senza sintomi (BNP riflette accuratamente lo stato ventricolare attuale, poiché la sua emivita è di 20 minuti, rispetto a 1-2 ore per NT-proBNP).^[13]

Note

1. (EN) Xiao-lin He, Abhiram Dukkipati e K. Christopher Garcia, Structural Determinants of Natriuretic Peptide Receptor Specificity and Degeneracy, in Journal of Molecular Biology, vol. 361, n. 4, pp. 698-714, DOI:10.1016/j.jmb.2006.06.060. URL consultato il 23 luglio 2017.
2. (EN) Ziskoven D, Forssmann WG, Holthausen U, Menz G, Addicks K, Rippegater G, Calcium Calmodulin antagonists Influences the release of Cardiodilatin/ANP from Atrial Cardiocytes, in Kaufmann W, Wambach G (a cura di), Handbook Endocrinology of the Heart, Berlin, Verlag: Springer, 1989, pp. 233-4, ISBN 978-3-540-51409-1.
3. (EN) Tetsuji Sudoh, Kenji Kangawa e Naoto Minamino, A new natriuretic peptide in porcine brain, in Nature, vol. 332, n. 6159, 3 marzo 1988, pp. 78-81, DOI:10.1038/332078a0. URL consultato il 25 luglio 2017.
4. (EN) Alan S. Maisel, Padma Krishnaswamy, Richard M. Nowak, James McCord, Judd E. Hollander, Philippe Duc, Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure, in New England Journal of Medicine, vol. 347, nº 3, 2002, pp. 161-167, DOI:10.1056/NEJMoa020233. URL consultato il 26 settembre 2017.
5. Kiberd BA, Larson TS, Robertson CR, Jamison RL (Jun 1987). "Effect of atrial natriuretic peptide on vasa recta blood flow in the rat". The American Journal of Physiology. 252 (6 Pt 2)^{[collegamento interrotto]}.
6. Reeves WB, Andreoli TE (2008). "Chapter 31 – Sodium Chloride Transport in the Loop of Henle, Distal Convoluted Tubule, and Collecting Duct". In Giebisch GH, Alpern RA, Herbert SC, Seldin DW. Seldin and Giebisch's the kidney: physiology and pathophysiology. Amsterdam: Elsevier/Academic Press., DOI:10.1016/B978-012088488-9.50034-6.
7. Fernandes-Cerqueira C, Sampaio-Maia B, Quelhas-Santos J, Moreira-Rodrigues M, Simões-Silva L, Blazquez-Medela AM, Martinez-Salgado C, Lopez-Novoa JM, Pestana M (2013). "Concerted action of ANP and dopamine D1-receptor to regulate sodium homeostasis in nephrotic syndrome". BioMed Research International. 2013: 397391.
8. Cui Y, Wang W, Dong N, Lou J, Srinivasan DK, Cheng W, Huang X, Liu M, Fang C, Peng J, Chen S, Wu S, Liu Z, Dong L, Zhou Y, Wu Q (Apr 2012). "Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy". Nature. 484 (7393): 246–50.
9. Kong X, Wang X, Hellermann G, Lockey RF, Mohapatra S (2007). "Mice Deficient in Atrial Natriuretic Peptide Receptor A (NPRA) Exhibit Decreased Lung Inflammation: Implication of NPRA Signaling in Asthma Pathogenesis". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 119 (1): S127, DOI:10.1016/j.jaci.2006.11.482.
10. Clerico A, Zaninotto M, Prontera C, Giovannini S, Ndreu R, Franzini M, Zucchelli GC, Plebani M (December 2012). "State of the art of BNP and NT-proBNP immunoassays: the CardioOrmoCheck study". Clin. Chim. Acta. 414: 112–9., DOI:10.1016/j.cca.2012.07.017.
11. Maisel A, Krishnaswamy P, Nowak R, McCord J, Hollander J, Duc P, Omland T, Storrow A, Abraham W, Wu A, Clopton P, Steg P, Westheim A, Knudsen C, Perez A, Kazanegra R, Herrmann H, McCullough P (2002). "Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure". N Engl J Med. 347 (3): 161–7.
12. Bhalla V, Willis S, Maisel AS (2004). "B-type natriuretic peptide: the level and the drug--partners in the diagnosis of heart failure". Congest Heart Fail. 10 (1 Suppl 1): 3–27..
13. Atisha D, Bhalla MA, Morrison LK, Felicio L, Clopton P, Gardetto N, Kazanegra R, Chiu A, Maisel AS (September 2004). "A prospective study in search of an optimal B-natriuretic peptide level to screen patients for cardiac dysfunction". Am. Heart J. 148 (3): 518–23., DOI:10.1016/j.ahj.2004.03.014.