L'ordine venne istituito da re Ferdinando VII il 14 marzo 1815 con il nome di Reale ed americano ordine di Isabella la Cattolica (Real y Americana Orden de Isabel la Católica), allo scopo di "premiare la fedeltà alla Spagna ed il merito di cittadini spagnoli e stranieri per il bene della nazione, ed, in particolare, in quelli eccezionali servizi resi per la prosperità dei territori americani e d'oltremare". L'ordine è stato riformato con un regio decreto il 26 luglio 1847 ed ha assunto il nome di Reale ordine di Isabella la Cattolica.
L'ordine di Isabella la Cattolica può anche essere conferito a persone giuridiche, in tal caso viene concessa la placca d'onore.
L'ultimo regolamento dell'ordine è stato emanato del 1998. La sua funzione attuale è "premiare cittadini spagnoli e stranieri che, con comportamento straordinario di carattere civile, rendono beneficio alla nazione o contribuiscono in maniera rilevante a favore delle relazioni di amicizia e di cooperazione fra la Spagna ed il resto della comunità internazionale".
Attualmente l'ordine dipende dal ministero degli affari esteri. Il gran maestro dell'ordine è il Re Filippo VI di Spagna. Il gran cancelliere è il ministro per gli affari esteri. Tutti i titoli e le decorazioni devono essere approvate da entrambi.
Dal grado di cavaliere in su, l'Ordine concede nobiltà personale non trasmissibile (a meno che per 3 generazioni consecutive il primogenito maschio non venga insignito dell'Ordine allora in questo caso la nobiltà diventa definitiva) e si ha il privilegio di aggiungere un mantello araldico dorato dell'Ordine di Isabella la Cattolica sul proprio stemma personale.
Classi
L'ordine è suddiviso nelle seguenti classi di benemerenza:
Ecco l'elenco di alcune personalità di rilievo che hanno ricevuto tale onorificenza. Ove presente, tra parentesi è riportato anche l'anno di conferimento:
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