Bicalutamide

Bicalutamide
Nome IUPAC
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-(4-fluorofenil)sulfonil-2-idrossi-2-metilpropanammide
Nomi alternativi
Casodex, Cosudex, Calutide, Calumid, Kalumid
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H14F4N2O4S
Massa molecolare (u)430.373 g/mol
Numero CAS90357-06-5
Numero EINECS618-534-3
Codice ATCL02BB03
PubChem2375
DrugBankDBDB01128
SMILES
CC(O)(CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1)C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua0.005 mg/mL (20 °C)
Temperatura di fusione191 °C
Temperatura di ebollizione659 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAntiandrogeno non steroideo
Modalità di
somministrazione		Orale[1]
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàBen assorbita; biodisponibilità assoluta sconosciuta[2]
Legame proteicoRacemo: 96.1%[1]
(R)-Isomero: 99.6%[1]
Prevalentemente nell'albumina[1]
MetabolismoFegato:[3][4]
• Idrossilazione (CYP3A4)
• Glucuronidazione (UGT1A9)
Emivita5-6 giorni[5][6]
EscrezioneFeci: 43%[3]
Urina: 34%[3]
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
Frasi H315 - 319 - 335 [7]
Consigli P261 - 305+351+338 [7]
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La bicalutamide è un composto chimico prevalentemente usato come farmaco antiandrogeno per la cura del tumore alla prostata.[8] Tra i diversi nomi col quale viene venduto, quello più diffuso è Casodex. È tipicamente impiegato in combinazione a farmaci che agiscono sugli ormoni del rilascio delle gonadotropine (GnRH) o alla rimozione chirurgica dei testicoli per la cura del tumore alla prostata in stadio metastatico.[9][8][10] Altri utilizzi sono la cura dell'irsutismo nelle donne,[11] del priapismo negli uomini[12] e della pubertà precoce nei bambini.[13] Può fungere da componente integrante nella terapia ormonale di una donna transessuale.[14] La somministrazione avviene per via orale.[8]

L'assunzione di questa sostanza negli uomini può causare dolore ai capezzoli, crescita del seno e vampate di calore.[8] Altri effetti collaterali meno comuni sono la completa femminilizzazione del corpo maschile e la disfunzione sessuale.[15] Nei soggetti di sesso femminile il farmaco sembra produrre pochi effetti collaterali, tuttavia il suo utilizzo da parte delle donne è sconsigliato dalla Food and Drug Administration (FDA).[16][8] L'uso durante la gravidanza può danneggiare il feto.[8] Nei test clinici, la bicalutamide ha causato l'aumento degli enzimi epatici in circa l'1% dei pazienti che l'hanno assunta.[17][18] Raramente sono stati registrati casi di danneggiamento del fegato[8] e tossicità polmonare.[2] Sebbene i rischi legati al fegato siano minimi, è consigliato effettuare degli esami epatici durante la cura.[8]

La bicalutamide appartiene alla classe dei farmaci antiandrogeni non steroidei (AANS).[2] La sua funzione è quella di bloccare il recettore androgeno (RA) al quale normalmente si legano gli ormoni sessuali androgeni, testosterone e diidrotestosterone (DHT).[19] Non riduce la quantità degli androgeni,[2] tuttavia bloccandone i ricettori può avere un effetto estrogenico negli uomini.[20][21][22] La sostanza è ben assorbita, la sua assunzione non è influenzata dal cibo e l'emivita misura circa una settimana.[1][8]

Il composto è stato brevettato nel 1982 e approvato per l'utilizzo in ambito medico nel 1995.[23] È presente nella lista dei farmaci essenziali dell'organizzazione mondiale della sanità che comprende i più sicuri ed efficaci medicinali di cui un sistema sanitario non può fare a meno.[24] Può essere acquistabile come medicinale equivalente.[25] È venduto in più di 80 paesi, tra cui quelli più sviluppati.[26][27][28] Rappresenta l'antiandrogeno più utilizzato nella cura del tumore alla prostata ed è stato prescritto a milioni di pazienti affetti da tale malattia.[29][30][31][32]

Note

  1. ^ a b c d e Cockshott ID, Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism, in Clinical Pharmacokinetics, vol. 43, n. 13, 2004, pp. 855–878, DOI:10.2165/00003088-200443130-00003, PMID 15509184.
    «These data indicate that direct glucuronidation is the main metabolic pathway for the rapidly cleared (S)-bicalutamide, whereas hydroxylation followed by glucuronidation is a major metabolic pathway for the slowly cleared (R)-bicalutamide.»
  2. ^ a b c d Richard C. Dart, Medical Toxicology, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, pp. 497, 521, ISBN 978-0-7817-2845-4 (archiviato l'11 maggio 2016).
  3. ^ a b c Thomas L. Lemke e David A. Williams, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 121, 1288, 1290, ISBN 978-0-7817-6879-5 (archiviato l'8 settembre 2017).
  4. ^ Grosse L, Campeau AS, Caron S, Morin FA, Meunier K, Trottier J, Caron P, Verreault M, Barbier O, Enantiomer selective glucuronidation of the non-steroidal pure anti-androgen bicalutamide by human liver and kidney: role of the human UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A9 enzyme, in Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, vol. 113, n. 2, August 2013, pp. 92–102, DOI:10.1111/bcpt.12071, PMC 3815647, PMID 23527766.
  5. ^ Linda Skidmore-Roth, Mosby's 2014 Nursing Drug Reference – Elsevieron VitalSource, Elsevier Health Sciences, 17 aprile 2013, pp. 193–194, ISBN 978-0-323-22267-9.
  6. ^ Virgil Craig Jordan e B. J. A. Furr, Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer, Springer Science & Business Media, 5 febbraio 2010, pp. 350–, ISBN 978-1-59259-152-7 (archiviato il 29 maggio 2016).
  7. ^ a b Bicalutamide (CDX) ≥98% (HPLC), powder, su sigmaaldrich.com, Sigma-Aldrich. URL consultato il 15 settembre 2017.
  8. ^ a b c d e f g h i Bicalutamide, su drugs.com, The American Society of Health-System Pharmacists. URL consultato l'8 dicembre 2016 (archiviato il 29 dicembre 2016).
  9. ^ John A.H. Wass e Paul M. Stewart, Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes, OUP Oxford, 28 luglio 2011, pp. 1625–, ISBN 978-0-19-923529-2 (archiviato l'11 maggio 2016).
  10. ^ (EN) Iqbal Shergill, Manit Arya, Philippe R. Grange e A. R. Mundy, Medical Therapy in Urology, Springer Science & Business Media, 2010, p. 40, ISBN 978-1-84882-704-2 (archiviato il 28 ottobre 2014).
  11. ^ Hywel Williams, Michael Bigby, Thomas Diepgen, Andrew Herxheimer, Luigi Naldi e Berthold Rzany, Evidence-Based Dermatology, John Wiley & Sons, 22 gennaio 2009, pp. 529–, ISBN 978-1-4443-0017-8 (archiviato il 2 maggio 2016).
  12. ^ Yuan J, Desouza R, Westney OL, Wang R, Insights of priapism mechanism and rationale treatment for recurrent priapism, in Asian Journal of Andrology, vol. 10, n. 1, 2008, pp. 88–101, DOI:10.1111/j.1745-7262.2008.00314.x, PMID 18087648.
  13. ^ J. Larry Jameson e Leslie J. De Groot, Edndocrinology: Adult and Pediatric, Elsevier Health Sciences, 25 febbraio 2015, pp. 2425–2426, 2139, ISBN 978-0-323-32195-2.
  14. ^ LJ Gooren, Clinical practice. Care of transsexual persons., in The New England Journal of Medicine, vol. 364, n. 13, 31 marzo 2011, pp. 1251–7, DOI:10.1056/nejmcp1008161, PMID 21449788.
  15. ^ Elliott S, Latini DM, Walker LM, Wassersug R, Robinson JW, Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life, in The Journal of Sexual Medicine, vol. 7, n. 9, 2010, pp. 2996–3010, DOI:10.1111/j.1743-6109.2010.01902.x, PMID 20626600.
  16. ^ Jerry Shapiro, Hair Disorders: Current Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Management, An Issue of Dermatologic Clinics, Elsevier Health Sciences, 12 novembre 2012, pp. 187–, ISBN 1-4557-7169-4.
  17. ^ Casodex® (bicalutamide) Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov, FDA (archiviato il 27 febbraio 2017).
  18. ^ Wellington K, Keam SJ, Bicalutamide 150mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer (PDF), in Drugs, vol. 66, n. 6, 2006, pp. 837–50, DOI:10.2165/00003495-200666060-00007, PMID 16706554. URL consultato il 15 settembre 2017 (archiviato dall'url originale il 28 agosto 2016).
  19. ^ Singh SM, Gauthier S, Labrie F, Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships, in Current Medicinal Chemistry, vol. 7, n. 2, February 2000, pp. 211–47, DOI:10.2174/0929867003375371, PMID 10637363.
  20. ^ Jerome F. Strauss III e Robert L. Barbieri, Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, Elsevier Health Sciences, 28 agosto 2013, pp. 688–, ISBN 978-1-4557-5972-9.
    «Bone density improves in men receiving bicalutamide, most likely secondary to the 146% increase in estradiol and the fact that estradiol is the major mediator of bone density in men.»
  21. ^ Robert Marcus, David Feldman, Dorothy Nelson e Clifford J. Rosen, Osteoporosis, Academic Press, 8 novembre 2007, pp. 1354–, ISBN 978-0-08-055347-4 (archiviato l'11 giugno 2016).
  22. ^ Mahler C, Verhelst J, Denis L, Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer, in Clinical Pharmacokinetics, vol. 34, n. 5, May 1998, pp. 405–17, DOI:10.2165/00003088-199834050-00005, PMID 9592622.
  23. ^ (EN) Janos Fischer e C. Robin Ganellin, Analogue-based Drug Discovery, John Wiley & Sons, 2006, p. 515, ISBN 978-3-527-60749-5.
  24. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List), su World Health Organization, April 2015. URL consultato l'8 dicembre 2016 (archiviato il 13 dicembre 2016).
  25. ^ Richart Hamilton, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition, Jones & Bartlett Learning, 2015, p. 381, ISBN 978-1-284-05756-0.
  26. ^ Bicalutamide – International Drug Names, su drugs.com. URL consultato il 13 agosto 2016 (archiviato il 18 settembre 2016).
  27. ^ (JA) Akaza H, [A new anti-androgen, bicalutamide (Casodex), for the treatment of prostate cancer—basic clinical aspects], in Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy, vol. 26, n. 8, 1999, pp. 1201–7, PMID 10431591.
  28. ^ 1999 Annual Report and Form 20-F (PDF), su ddd.uab.cat, AstraZeneca. URL consultato il 1º luglio 2017.
  29. ^ Mukherji D, Pezaro CJ, De-Bono JS, MDV3100 for the treatment of prostate cancer, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 21, n. 2, February 2012, pp. 227–33, DOI:10.1517/13543784.2012.651125, PMID 22229405.
  30. ^ Dmitri Pchejetski, Heba Alshaker e Justin Stebbing, Castrate-resistant prostate cancer: the future of antiandrogens, in Trends in Urology & Men's Health, vol. 5, n. 1, 2014, pp. 7–10, DOI:10.1002/tre.371.
  31. ^ Todd Campbell, Slowing Sales for Johnson & Johnson's Zytiga May Be Good News for Medivation, su fool.com, The Motley Fool, 22 gennaio 2014. URL consultato il 20 luglio 2016 (archiviato il 26 agosto 2016).
    «[...] the most commonly prescribed treatment for metastatic castration resistant prostate cancer: bicalutamide. That was sold as AstraZeneca's billion-dollar-a-year drug Casodex before losing patent protection in 2008. AstraZeneca still generates a few hundred million dollars in sales from Casodex, [...]»
  32. ^ Stephen Chang, Bicalutamide BPCA Drug Use Review in the Pediatric Population (PDF), U.S. Department of Health and Human Service, 10 marzo 2010. URL consultato il 20 luglio 2016 (archiviato il 24 ottobre 2016).

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