Szülei Molly Ann és Elliot Beitner voltak, akik Selma 23 éves korában elváltak. Selma ezután változtatta meg nevét hivatalosan is Selma Blair Beitnerről Selma Blairre, hogy megmutassa: nincs köze az apjához és „kinőtt” a korábbi életéből.[4] Három nővére van: Katherine, Elizabeth és Marie.[5]
Selma zsidó nevelést kapott[6] és a héber Betsabé (Batsheva) nevet. Gyermekként Farmington Hills Hillel Days School, majd Bloomfield Hills Cranbrook Kingswood nevű iskolájába járt. Ezután a Kalamazoo College középiskolában tanult, majd a Michigani Egyetemre járt, ahol 1994-ben végzett. Stella Adler színitanodájában is tanult.
2012-ben szerepelt a Nyugi, Charlie! sorozat első két évadjában, amelyből a főszereplővel, Charlie Sheennel való konfliktusa miatt kellett távoznia. A Zoe, Duncan, Jack és Jane című egyévados tévésorozatban Zoe szerepét játszotta.
Az FHM Száz legszexibb nő versenyén 2004-ben a #93. helyet kapta.[7]
Magánélete
2004. január 24-én Ahmet Zappa zenészhez ment feleségül Los Angelesben. 2006. június 26-án azonban beadta a válópert, kibékíthetetlen ellentétekre hivatkozva. A pár szóvivője azt nyilatkozta a People magazinnak: „Selma és Ahmet úgy döntött, elválnak, de nagyon szeretik egymást és továbbra is közeli barátok maradnak.”
2007 februárjában a lapok szerint Selma arról beszélt, hogy a színész-író Mathew Felkerrel van viszonya. Jason Bleick-kel való kapcsolatából, amely két év után, 2012-ben megszűnt, született 2011. július 25-én közös fiuk, Arthur Saint Bleick.
A színésznőnél 2018 őszén autoimmun betegséget, sclerosis multiplexet diagnosztizáltak. Betegségét folyamatosan dokumentálja saját Instagram oldalán, illetőleg 2021 őszén mutatják be a betegséggel vívott harcáról, mindennapjairól szóló dokumentumfilmet.