A házasságra először meghatalmazottak útján került sor 1701. szeptember 12-én, öt nappal a hercegnő tizenharmadik születésnapja előtt. A hercegnő szeptember 18-án érkezett Nizzába, ahol XI. Kelemen pápa személyesen üdvözölte és ajándékozta meg egy arany rózsával. Innen pár nappal később Antibesen keresztül Barcelonába érkezett. A tényleges esküvői szertartást a felek személyes részvételével november 2-án tartották Figueresben. Ezzel Mária Lujza hivatalosan is Spanyolország királynéja lett.
Spanyolország királynéjaként
V. Fülöp király a kezdetektől szerelmes volt fiatal menyasszonyába. Hithű katolikus révén, nagyapjával ellentétben számára elképzelhetetlen volt, hogy szeretőt tartson. Spanyolország korábbi uralkodóitól eltérően Fülöp és Mária Lujza egy hálószobában aludtak. Első gyermekük, Asztúria hercege 1707-ben született, őt további három fiúgyermek követte.
Gramont hercege, a spanyol francia nagykövet már röviddel a házasságot követően jelentette XIV. Lajosnak, hogy Fülöpöt felesége könnyedén befolyásolni tudja. A francia király és szeretője, a nagyhatalmú Madame de Maintenon Spanyolországba küldte egy kegyencüket, Ursins hercegnőjét, aki a királyné hálószobájának első hölgye (spanyolul:Camarera mayor de Palacio) lett. Mária Lujza és Ursins hercegnő befolyása a királyra előnyösnek bizonyult: a királyné fiatal kora ellenére rendkívül érett és politikailag éleslátású volt, tanácsaikkal megfelelő irányba tudták mozdítani az amúgy passzív és érdektelen Fülöp királyt. Ursins hercegnő annyira nélkülözhetetlenné vált a királyi pár számára, hogy amikor 1705-ben XIV. Lajos utasította unokáját, hogy küldje el őt a spanyol udvartól, Mária Lujza királyné határozott fellépésével keresztülvitte, hogy a hercegnő mégis visszatérhessen Madridba.
A spanyol örökösödési háború alatt
1702-ben a királynak el kellett hagynia az országot, hogy a trónjáért kirobbant háború miatt személyesen menjen Nápolyba harcolni. Férje távolléte alatt a Spanyol Birodalom kormányzása az ekkor tizennégy esztendős Mária Lujzára maradt. A régensnő ragaszkodott, hogy minden elé kerülő panaszt személyesen vizsgáljon meg, továbbá elrendelte, hogy minden jelentést osszanak meg vele, minisztereivel pedig órákat töltött közös munkával. Folyamatosan konzultált a spanyol nagykövetekkel, és mindent megtett, hogy szülőhazája, Savoya ne lépjen hadba Spanyolországgal – ez utóbbit azonban nem sikerült elérnie. Apja, Savoya hercege kitartott Ausztria mellett, később, a háború végeztével el is nyerte a Savoyai-ház számára a szárd királyi címet.
A királyné ennek ellenére aktívan részt vett a spanyol nép háborúra való lelkesítésben. Rávette a junta tagjait, hogy támogassák a királyt, példáját követve több város és főnemes is pénzzel és csapatokkal segítette a spanyol hadsereget. Az örökösödési háborút lezáró 1713-as utrechti békeszerződés értelmében Fülöp megtarthatta a spanyol királyi címet és a tengerentúli gyarmatainak nagy részét, ám le kellett mondania az itáliai spanyol birtokokról a császár javára.
Mária Lujza királyné házassága alatt összesen négy fiúnak adott életet. Második gyermeke mindössze tizenhat napot élt, míg harmadik fia, Fülöp Péter infáns hét éves korában vesztette életét betegség következtében. Másik két felnőttkort megélt gyermekéből azonban később király lett: legidősebb fia, Asztúria hercege tizenhét éves volt, amikor 1724 januárjában apja lemondott a trónról a javára, azonban a fiú fekete himlő miatt még abban az évben utód nélkül meghalt. Legkisebb gyermeke, Ferdinánd 1746-ban váltotta a trónra időközben visszaült apját, és tizenhárom éven keresztül, 1759-ig vezette Spanyolországot. Mivel Ferdinánd gyermektelen maradt, így a spanyol trón Fülöp és Farnese Erzsébet leszármazottjaira szállt. A királyné fivére, Károly Emánuel az ő tiszteletére nevezte el második leányát Mára Lujza Gabriellának.
Fivére korai halálát követően apja visszatért a trónra, az ő 1746-ban bekövetkezett halálát követően lett belőle Spanyolország királya. Portugáliai Mária Borbálával való házasságából nem születtek gyermekei, így a trónt az apja második házasságából származó féltestvére, VIII. Károly nápolyi király örökölte.[6]