Egyike a legsikeresebb amerikai autóversenyzőknek. Sokféle autós sorozatban indult, például az IndyCar sorozatban vagy a Formula–1-ben, de indult gyorsulási versenyeken is. Andretti a karrierje alatt megnyerte négyszer az IndyCar sorozatot, 1978-ban a Formula–1 világbajnoka, 1979-ben az IROC nevű sorozatot is megnyerte. A mai napig ő az egyetlen autóversenyző, aki megnyerte az indianapolisi 500-as versenyt (1969), a NASCAR-ban szereplő Daytona 500-as versenyt (1967) és Formula–1-es világbajnok is volt. Valamint Juan Pablo Montoyával csak ők ketten indultak a Formula–1-ben, a NASCAR-ban és az IndyCarban is. Egyetlen amerikai sem nyerte meg a Formula–1-es holland nagydíjat Andretti óta. Neki ez 1978-ban sikerült. Andretti 109 győzelmet aratott mindenféle versenysorozatokban összesen.
NASCAR
Andretti 14 NASCAR Grand National/Winston Cup (ma Sprint Cup) versenyen indult. Az utolsó 10 versenyét Holman Moody autókkal teljesítette. A Holman Moody volt a NASCAR egyik legsikeresebb csapata. Andretti megnyerte 1967-ben a Daytona 500-at Holman Moodyval.
Formula–1
Andretti az 1968-as amerikai nagydíjon (akkor Watkins Glen) debütált egy Lotus 49-essel. Az 1971-es évet jól kezdte, ugyanis ekkor debütáló versenyén a Ferrarival rögtön nyerni tudott a dél-afrikai nagydíjon. 1975-ben Andretti átszerződött az amerikai Parnelli csapathoz. Miután a Parnelli megszűnt, Mario visszatért Colin Chapman Lotusához. 1978-ban pedig világbajnok lett hosszú idő után.
Vissza az IndyCarba
Andretti 1991-ben
Andretti 1982-ben az új Patrick Racingnél tért vissza. 1983-ban a Newman/Haas csapathoz szerződött, aminek a két vezetője Carl Haas és a színész Paul Newman voltak, és a Lola épített nekik autókat. Andretti a csapat első győzelmét Elkhart Lake-ben szerezte meg. 1984-ben a 16-ból 9-szer volt a pole-pozícióban, és negyedszer nyerte meg a Champ Car sorozatot. Ekkor volt 44 éves. Mario fia, Michael1989-ben csatlakozott a Newman/Haas-hoz, ezzel létrejött a történelem első apa-fia pilótapárosa. Mario a hetedik helyen végzett a pontversenyben, míg Michael megnyerte a sorozatot. Mario utolsó győzelmét az IndyCarban1993-ban, Phoenixben szerezte. Ezzel ő lett a legidősebb győztes az IndyCar történetében 53 évesen. A második legidősebb győztes 34 éves volt.