Első kormányát 1949. augusztus 11-én alakította. Pályafutása során összesen hat alkalommal alakított kormányt, 1949 és 1972 között: 1958 és 1961 között három, míg 1968 és 1973 között további két alkalommal.
Eyskens-nek kormányzati ideje során számos, a belga politikai életet felkavaró válsággal kellett szembenéznie: III. Lipót belga király visszatérési kísérlete az országba 1950-ben, aki a németekkel való kollaborálással vádoltak, a király személyéről tartott népszavazás, az ún. „iskolaháború” 1958-ban, a Leuveni Katolikus Egyetem megosztása holland és francia nyelvű egyetemekre (utóbbi Louvain-la-Neuve városba költözött), míg előbbi továbbra is Leuvenben található). 1960-ban került sor Kongó függetlenné válására. Eyskens kormányzása során történt meg az első lépés a jelenlegi, szövetségi államforma kialakítása felé az 1970-es alkotmányos reformmal.
1963-ban Lipót utóda, Balduin belga király államminiszterré nevezte ki, majd 1973-ban nemesi címet adományozott neki.
Szerepe Patrice Lumumba meggyilkolásában
Ludo De Witte belga újságíró és szociológus 1999-ben kiadott könyvében[1] azzal vádolta meg Eyskens-t és a belga kormányt, hogy felelősek Patrice Lumumba kongói politikus, a független Kongó első miniszterelnökének haláláért.[2] De Witte szerint Lumumba meggyilkolása, bár a CIA is készült erre, lényegében a belga kormány támogatásával és egyetértésével zajlott. Miután Lumumbát eltávolították a hatalomból az ENSZ támogatásával, a belga külügyminiszter (Pierre Wigny) a belga diplomaták tudomására hozta, hogy „a hatóságoknak mindent meg kell tenni Lumumba ártalmatlanítása érdekében”. Egy héttel később, az Afrikáért felelős miniszter még nyilvánvalóbbá tette, hogy „Kongó, Katanga és Belgium érdekei azt kívánják, hogy Lumumbát végleg eltüntessük a színről”. 1961 januárjában a belga kormány jelentős erőfeszítéseket tett arra, hogy a Mobutu Sese Seko tábornok egyik támaszpontján őrzött Lumuumbát az általuk ellenőrzött Kasaï vagy Katanga tartományokba átszállítsák. Katanga vezetője, Moise Csombe, Lumumba régi politikai ellensége volt és kijelentette: ha Lumumba valaha a tartományba jön, a koponyájából vázát készít. Ennek megfelelően amikor a belga kormány jóváhagyta, hogy a Camp Hardy laktanyában fogva tartott Lumumbát a katangai Elizabethville-be (ma Lubumbashi) szállítsák, tudatában voltak annak, hogy ezzel aláírták Lumumba halálos ítéletét, akit a megérkezését követő éjszaka gyilkoltak meg.
Eykens második miniszterelnöki periódusa (1958 - 1961)
Ebben az időszakban kormányzó keresztényszocialista - keresztény néppártnak nem volt többsége a parlamentben (212 képviselői helyből 104-et szereztek meg), de a nacionalista Frans Van der Elst és két liberális képviselő, Hilaire Lahaye és Adolphe Van Glabbeek támogatásával kormányoztak. A belga történelemben ezt volt az utolsó kormány, amikor egyetlen politikai erő tudott kormányt alakítani. A politikai bizonytalanságot az is jelzi, hogy 1958 és 1961 között Eykens összesen 3 kormányt volt kénytelen alakítani.
Eykens harmadik miniszterelnöki periódusa 1968. június 17-én kezdődött, ekkor a kereszténydemokrata pártok mellett (CVP/PSC a vallon és flamand szocialista párt is részt vett a kormány (Eykens V) munkájában: a Belga Szocialista Párt (BSP-PSB). A koalíciós kormánynak összesen 27 minisztere és két államtitkára volt: CVP - 9, PSB - 7, PSC - 7 és a BSP - 6.
Eykens hatodik kormánya 1972. január 20-án tette le a hivatali esküt (Eykens VI) és egészen 1973. január 26-ig maradt hivatalban. A koalíciót ugyanazok a pártok alkották, mint az Eykens V kormányt.
A „Nero” képregénysorozat (alkotója Marc Sleen) egyik epizódjában (1970, "The Dolle Dina's") Eyskens kocsija durrdefektet kap. A miniszterelnök éppen a kormányülésre sietett és a sofőr tanácsára kerékpáron folytatja útját. Balszerencséjére belefut a Nero és Tuizentfloot közötti veszekedésbe, felborítják és teljesen összetörik a kerékpárt. Eyskens ekkor mérgesen így szól: „Tiltakozom! Önök nem dönthetik meg ilyen egyszerűen a kormányt!”.
2005-ben a „Legnagyobb Belga” választáson („De Grootste Belg”) Eyskens 67. helyezést ért el a flamand, 89. helyet a francia verzióban.