לאחר מספר תפקידים קטנים קיבלה דרן את הצעתו של פיטר בוגדנוביץ' לשחק בדרמה הביוגרפית "מסכה". בסרט גילמה דרן תפקיד שולי של נערה עיוורת בשם דיאנה אשר רואה את יופיו הפנימי ואת טוב ליבו של הנער הצעיר רוי "רוקי" דניס שנולד מעוות בשל מחלה נדירה.
הבמאי דייוויד לינץ' ליהק אותה לשניים מסרטיו, "קטיפה כחולה" בו שיחקה את דמותה של סנדי ויליאמס, בתו של בלש המשטרה בתחילת הסרט, והמותחן הדרמטי "לב פראי" שבו הופיעה דרן לצד אמה דיאן לאד וגילמה את דמותה של לולה, צעירה הנמצאת במרכזו של סיפור אהבה בלתי רגיל עם סיילור ריפלי (ניקולס קייג'). סיפור האהבה בין השניים לא מוצא חן בעיני אמה, מריאטה, השוכרת רוצח שכיר (וילם דפו) על מנת לחסל את אהובה של בתה.
בשנת 1991 עשו דרן ואמה דיאן לאד היסטוריה כשהיו שתיהן מועמדות לפרס האוסקר על תפקידן בסרט "שושנת פרא" והפכו לאם ובת הראשונות המועמדות לפרס בקטגוריות שונות. דרן הייתה מועמדת לפרס בקטגוריית פרס אוסקר לשחקנית הטובה ביותר ולפרס גלובוס הזהב על תפקידה בתור רוז, בחורה משוחררת מינית בזמנים השמרניים של "שנות ה-30" שנשכרת לעבוד כמשרתת בבית משפחת הילייר. במהלך שהייתה בבית מתחילה רוז עם אבי המשפחה.
דרן קיבלה את פרס גלובוס הזהב על תפקידה בסדרת הדרמה "Afterburn".
ב-1993 שיחקה דרן בתפקיד ראשי במותחן ההרפתקאות שובר הקופות של סטיבן ספילברג "פארק היורה". בסרט מופיעה דרן כד"ר אלי סאטלר, פליאובוטניקאית ומדענית הרפתקנית הנשכרת על ידי ג'ון האמונד, היזם של הפארק כדי שהיא ועוד מספר מומחים בתחום יבדקו את בטיחות במתקני הפארק לקראת פתיחתו לקהל הרחב.
באותה שנה הופיעה דרן בדרמה של קלינט איסטווד "עולם מושלם" וגילמה את הקרימינולוגית סאלי גרבר המתחקה אחר עקבותיו של הפושע הנמלט רוברט "בוטש" היינס (קווין קוסטנר).
ב-2001 הופיעה דרן בפארק היורה 3, בו חזרה לגלם את ד"ר אלי סאטלר (שלאחר הנישואין הפכה לאלי דגלר) שנפרדה מד"ר גרנט, ואף התחתנה וילדה, אך עדיין שומרת על ידידות איתו.
סרט נוסף בו שיחקה דרן באותה שנה היה בדרמה "קוראים לי סם" בו הופיעה בתור רנדי קרפנטר, המאמצת את לוסי (דקוטה פנינג), בת לאב חד הורי מוגבל בשכלו בשם סאם (שון פן).
ב-2006 לאחר 16 שנה חזרה דרן לעבוד עם הבמאי דייוויד לינץ' וכיכבה בתפקיד ראשי במותחן הפסיכולוגי "אינלנד אמפייר".
ב-2009 זכתה דרן בפרס גלובוס הזהב השני שלה על תפקידה הביוגרפי בסרט "Recount" בתור קתרין האריס, פוליטיקאית אמריקאית ורפובליקנית אשר שימשה גם כמזכירת מדינת פלורידה.
בטקס שנערך בינואר 2012 זכתה בפרס גלובוס הזהב בקטגוריית השחקנית הטובה ביותר בסדרה קומית, על תפקידה בסדרת הטלוויזיה "מוארת" ברשת HBO.
בשנת 2014 גילמה דרן, את אמה של הייזל בסרט "אשמת הכוכבים" המבוסס על ספרו של ג'ון גרין.
בינואר 2015 הועמדה דרן על ידי חברי האקדמיה לפרס האוסקר לשחקנית המשנה הטובה ביותר על משחקה בדרמה "הולכת רחוק" בתפקיד ברברה גריי, אמה של שריל סטרייד (ריס וית'רספון).
באוקטובר 2023, דרן, יחד עם שחקנים, קומיקאים ומנהלי בידור מהוליווד חתמו על מכתב פתוח לנשיא ביידן. הם קראו לשחרור בני ערובה המוחזקים על ידי ארגון הטרור חמאס. הקמפיין שהושק לצד המכתב נקרא #NoHostageLeftBehind. המכתב מדגיש את הרצון לחופש הן לישראלים והן לפלסטינים לחיות בשלום ומגנה את האלימות של חמאס.[1]