Il commence sa carrière en 1937 avec Louis Skidmore à New York. Interrompue en 1939 avec la guerre, elle reprend en 1946 dans la société « Skidmore, Owings and Merrill », connue aujourd'hui sous les initiales de « SOM ».
Il construit en 1952 le « Lever House », un gratte-ciel de 21 étages à New York. C'est le premier gratte-ciel de Manhattan qui est composé essentiellement de verre, alors que ses voisins sont construits en pierre. Pour cette réalisation, il reçoit le Prix Pritzker en 1988.
en 1965, le siège de la « Banque Lambert », avenue Marnix à Bruxelles (Belgique), pour le compte du baron Léon Lambert (devenue Banque Bruxelles Lambert ou BBL, absorbée plus tard ING), étendu en 1992 sur base de plans établis lors de la première phase de construction.
en 1971, la « Lyndon Baines Johnson Presidential Library » à Austin, au Texas