Il adhère au Parti libéral italien (PLI) en 1953, puis est désigné secrétaire du parti l'année suivante. Élu député la même année, constamment réélu depuis, en 1979 il se fait élire au Sénat. Il demeure sénateur jusqu'à son décès en 1991.
Durant son mandat de secrétaire, il favorise les rapports du Parti libéral avec la Confindustria, c'est-à-dire le patronat italien et s'oppose fermement à tout rapprochement de la Démocratie chrétienne avec le Parti socialiste italien. Aux élections politiques de 1963 le parti obtient le 7 % des voix. Toutefois ce sera un succès sans lendemain, d'autant qu'à partir de 1968 prendra le début un déclin électoral qui en 1976 amènera le PLI au 1,3 %.
Tenu à l'écart du gouvernement dans les années 1960, le Parti libéral s'allie cependant au démocrate-chrétien Giulio Andreotti, lequel nomme plusieurs cadres de son parti dans son second cabinet, dont Giovanni Malagodi lui-même, qui assume le ministère du Trésor. En conséquence de sa nomination au gouvernement, il renonce au secrétariat du Parti libéral, au profit de Agostino Bignardi. Élu président du PLI en 1972, il démissionne en 1977 à la suite de ses désaccords avec la ligne des nouveaux dirigeants, issus pour la plupart de l'aile réformiste du parti. Il est président d'honneur depuis.
Au mois de , il est désigné candidat du Parti libéral à la présidence de la République ; entre le premier et le onzième tours sur les vingt-trois que compte le scrutin, sa candidature oscille entre 47 et 51 suffrages obtenus.