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Donald Sutherland, aus einer Familie schottischer Herkunft stammend und Sohn des Arbeiters Frederick McLea Sutherland, verbrachte seine Kindheit größtenteils in der Kleinstadt Hampton (New Brunswick) und im Teenageralter in Nova Scotia. Sutherland arbeitete schon während seiner Schulzeit bei einem kanadischen Radiosender als Discjockey. Sein schauspielerisches Talent konnte er erstmals im Alter von fünfzehn Jahren unter Beweis stellen, als er im Hörspiel A Christmas Carol nach Charles Dickens die Rolle des Scrooge sprach. Nebenbei war er zu dieser Zeit auch als Stand-up-Comedian tätig.
Später studierte er an der Universität von Toronto und trat dort der Schauspielgruppe bei. Durch seinen Auftritt in ShakespearesDer Sturm wurde der Theaterkritiker Herbert Whitaker auf ihn aufmerksam und schlug ihm vor, professioneller Schauspieler zu werden. Sutherland befolgte den Rat und ging nach London, um an der Royal Academy of Dramatic Art zu studieren. Sein Debüt gab er Anfang der 1960er Jahre im Stück August for the People an der Seite von Rex Harrison.
Auf einer Theatertournee durch Großbritannien 1964 entdeckte ihn der Produzent Paul Maslansky und nahm ihn für den Independent-Horrorfilm Das Schloss der lebenden Toten unter Vertrag. Weitere Filmrollen folgten, auch in den Fernsehserien Simon Templar und Mit Schirm, Charme und Melone hatte er gelegentliche Auftritte. Dies nutzte Sutherland wenig später, um eine Rolle in dem Kriegsfilmklassiker Das dreckige Dutzend zu bekommen. Hierfür zeigte er den Produzenten als Referenz die von Roger Moore inszenierte Folge Simon Templar auf der Flucht der Serie Simon Templar. Nach dem Film Das dreckige Dutzend gelang Sutherland 1970 mit Robert AltmansMASH der endgültige Durchbruch.
Zu dieser Zeit engagierte sich Sutherland zusammen mit Jane Fonda vehement gegen den Vietnamkrieg. Bemerkenswertes Zeugnis ist ihr gemeinsamer Film F.T.A. – steht für Free The Army (gemeint ist aber Fuck The Army) –, der ihre Agitationstournee zu Standorten der US Army in der ganzen Welt dokumentiert.
Seine Leidenschaft für das Theater hat er trotz seiner Kinoerfolge nie aufgegeben. In jüngerer Vergangenheit stand er für Enigmatic Variations im Londoner Savoy Theatre auf der Bühne.
Donald Sutherland war in erster Ehe mit Lois Hardwick verheiratet. Aus seiner zweiten Ehe mit Shirley Douglas, einer Tochter von Tommy Douglas, entstammen zwei Kinder, der international erfolgreiche Schauspieler Kiefer Sutherland und dessen Zwillingsschwester Rachel. Seit den 1970er Jahren ist Donald Sutherland in seiner dritten Ehe mit der Schauspielerin Francine Racette verheiratet. Dieser Ehe entstammen drei Kinder, darunter die Schauspieler Rossif Sutherland und Angus Redford Sutherland.
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