Після служби в армії Плачидо працював в поліції Рима[3]. Зацікавившись театром, він поступив в Академію драматичного мистецтва. У 1969 році зіграв першу роль на сцені.
Всесвітню популярність отримав після ролі комісара Коррадо Каттані в телесеріалі «Спрут», де зіграв в чотирьох сезонах. З 1990-х років займається режисурою — «Пуммаро»/«Помідор» (1990), «Кровні подруги» (1992), «Міщанський герой» (1995).
Наприкінці літа 2017 року Мікеле Плачидо повідомив, що більше не буде зніматися в кіно, але продовжуватиме надалі знімати фільми як режисер та гратиме на театральній сцені[5]:
Я більше не буду кіноактором, у цьому для мене наразі немає ніяких стимулів. Цього року мені запропонували ролі у двох серйозних фільмах, але я відмовився. Хоча я ще буду робити фільми як режисер та грати на сцені, де я народився як актор.
Оригінальний текст (англ.)
Non farò più l'attore al cinema, non mi dà più stimoli, quest'anno mi avevano offerto due film importanti ma ho rifiutato. Mentre ho ancora intenzione di realizzare film come regista e di recitare in palcoscenico, dove sono nato come attore.
Командор ордена «За заслуги перед Італійською Республікою» (1992)[7]
Родина та особисте життя
Плачидо був двічі одружений, має шістьох дітей, старша донька Віоланте Плачидо — актриса.
Громадянська позиція
Підтримав агресивну зовнішню політику Володимира Путіна[1]. Внесений Міністерством культури України до списку осіб, які загрожують національній безпеці України (з 10.12.2018)[2].