Вітторіо Медзоджорно народився 16 грудня 1941 року в муніципалітеті Черкола біля Неаполя і був наймолодшим з семи дітей. У 18 років поступив до університету, де один рік вивчав медицину, потім перейшов до вивчення юриспруденції. У університетський період дебютував на театральній сцені, беручи участь в постановках Беккета і Йонеско.
Після двох театральних сезонів (1966—1967, 1967—1968), проведених разом з театральною трупою Едуардо Де Філіппо[5], а також після отримання університетського диплома, Медзоджорно вирішує, що буде актором. Переїхавши до Риму, ще деякий час він грав у театрі: працював у трупі з братами Джуффре і Лауреттою Мазьєро, потім з Джанні Сантуччо, Джанріко Тедескі і Маріо Скача, співпрацював з Флавіо Буччі, Стефано Сатто-Флорес, Крістіано Ченсі та Ізабеллою Дел Б'янко.
Перш ніж постійно працювати в Італії, Медзоджороно переїхав до Франції, де в 1983 році зіграв з Жераром Депардьє і Настасією Кінскі у фільмі «Місяць у стічній канаві» (La lune dans le caniveau). Визнання прийшло до нього після виходу в 1983-му гомосексуальноїдрамиПатріса Шеро«Поранена людина» (L'homme blesse), де її герой Жан Лерман у виконанні Медзоджорно помирав від рук молодого коханця.
У 1980-х Вітторіо Медзоджороно знімався багато. Яскравими й такими, що запам'ятовуються, були його роботи у фільмах «Три брати» (Tre fratelli, 1981, реж. Франческо Розі, «Срібна стрічка» в номінації «За найкращу чоловічу роль»), «Під примусом» (Contrainte par corps, 1987, реж. Серж Леруа), серіалах «Махабхарата» (The Mahabharata, 1989, реж. Пітер Брук), «Французька революція» (La revolution francaise, 1989, реж. Робер Енріко і Річард Т. Еффрон), де він зіграв Жана-Поля Марата. Ці і багато інших кіноролей зробили Вітторіо Медзоджорно одним з найвизнаніших європейських акторів.
У 1990 році Медзоджорно повернувся до Італії, в Мілан, де став новою зіркою телесеріалу «Спрут» (5-а і 6-а частини), зігравши роль Давиде Ліката, що замінив комісара Каттані[6].
Загалом Медзоджороно за час своєї акторської кар'єри зіграв ролі у понад 60-ти кіно- і телефільмах в Італії, Франції, Німеччині, Іспанії, Швейцарії, Великій Британії, продовжуючи грати на театральних підмостках.
Помер Вітторіо Медзоджорно 7 січня 1994 року в Мілані від раку у віці 52 років.
У 1969 році зустрів Сесілію Саккі — вони грали разом у виставі «Жінки Арістофана» в Грецькому театрі Седжеста на Сицилії. 14 жовтня 1972 року вони одружилися[5]. 9 листопада 1974 року народилася донька Джованна Медзоджорно, що стала відомою акторкою. Також у Медзоджорно є донька від коханки, що послужило причиною розлучення з С. Саккі.
У 2004 році Джованна Медзоджорно заснувала в рідному місті батька пам'ятну стипендію для молодих акторів, названу Premio Vittorio Mezzogiorno.