Sofosbuvir (pomenovaný na počesť chemika Michael J. Sofia) je antivirotikum účinné proti vírusu hepatitídy typu C (HCV).[1] Sofosbuvir je liečivo prvej voľby u infekcie HCV, pričom bolo dosiahnuté úplné vyliečenie z hepatitídy typu C až u 95 % pacientov už v priebehu 12 týždňov, i.e. 3 mesiacov.[1] Za dôkaz vyliečenia sa považuje prísne kritérium, ktorým je neprítomnosť vírusu v krvi 12 týždňov po skončení antivirotickej liečby.[1] Sofosbuvir je prielomové liečivo, pretože je výrazne lepšie ako predošlá terapia interferónom (injekčne podávaného) v kombinácii s ribavirínom, pomocou ktorej došlo k vyliečeniu len 70 % pacientov infikovaných HCV a terapia trvala 6 až 12 mesiacov,[1] ktorú sprevádzali nežiadúce účinky ako anémia, vyrážky, zvracanie, pocit na zvracanie, hnačky, depresie a únava.[1]
Sofosbuvir bol objavený americkou firmou Pharmasset, ktorá sídlila v New Jersey. Založil ju v roku 1998 profesor Dennis Liotto, narodený v roku 1949, a Raymond Schinazi, narodený v roku 1950. Obaja títo medicinálni chemici sa zaoberali vývojom nukleozidových analógov na terapiu HIV a HVB. Liotto a Schinazi sa preslávili prípravou úspešného liečiva proti HIV: emtricitabínu, ktorý bol v roku 2003 zavedený ako terapeutikum firmou Gilead.[1]
V roku 2005 prišiel do firmy Pharmasset chemik Michael J. Sofia, ktorý prišiel s myšlienkou otestovať zlúčeniny tejto firmy aj proti vírusu hepatitídy typu C (HCV), nielen proti HIV a vírusu hepatitídy typu B (HBV). Zistil, že nukleozidPSI-6206 vykazuje aktivitu proti HCV. Keďže Sofiovi bolo jasné, že nukleozidy nie sú schopné prestupovať z krvi do vnútra hepatocytov, kde sa nachádza vírus HCV, navrhol stratégiu proliečiv: Sofia tiež vedel, že rýchlosť určujúcim krokom v syntéze trifosfátov je prvá fosforylácia - syntéza nukleozidu z nukleotidu: preto Sofia hľadal proliečivo, ktorého štruktúra by bola odvodená od nukleotidu (monofosfátu) látky PSI-6206. Sofia sa inšpiroval ProTide technológiou vyvinutou profesorom Christopherom McGuiganom (1958 – 2016): fosfát má tri hydroxylové skupiny, ktoré sú za fyziologických podmienok čiastočne hydrolyzované, čím získajú záporný náboj, čo vylučuje difúziu cez bunkové membrány kvôli elektrogénnym požiadavkám takéhoto transportu. Z toho dôvodu je nutné hydroxylové skupiny fosfátu chrániť. Prvá hydroxylová skupina sa chráni 5’-hydroxylom ribózy nukleozidu, druhá hydroxylová skupina sa chráni fenolom, ako kyslejšou hydroxyskupinou v porovnaní s alifatickou hydroxyskupinou robózy (to má význam v kaskáde self-immolácie pri nukleofilnej substitúcii, keď od fosforu odstupuje najkyslejší substituent (fenol)). Tretia hydroxylová skupina sa transformuje na fosforamid, ktorý je intracelulárne štiepiteľný len enzymaticky. Fosforamid sa pripraví z biogénnej aminokyseliny, najčastejšie alanínu. Alanín sám však obsahuje karboxylovú skupinu, ktorú je potrebné ďalej chrániť: najčastejšie vo forme esteru izopropylalkoholu. Izopropylalkohol je neškodný, metabolizuje sa oxidáciou na acetón, ktorý je tiež biogénny, vzniká za hladovania a vylučuje sa dychom. Takto pripravené proliečivo (sofosbuvir) už preniká z krvi venae portae do hepatocytov.[1]
V roku 2010 bola začatá prvá klinická štúdia sofosbuviru s prekvapivo dobrými výsledkami. Následne sa zistilo, že sofosbuvir je účinný voči všetkým šiestim genotzpom HCV.[1]
V roku 2011 firmu Pharmasset kúpila firma Gilead.[1]
V roku 2013 bol sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom schválený americkou FDA v zrýchlenom konaní pod názvom Sovaldi na liečbu chronickej vírusovej hepatitídy typu C.[1] FDA označila sofosbuvir za prielomovú terapiu (breakthrough therapy), čo je označenie pre liečivá, ktoré predstavujú významné vylepšenie liečby nejakého ochorenia.[1] V USA došlo po schválení ku veľmi rýchlemu nasadeniu sofosbuviru: v priebehu 30 týždňov od schválenia sa začal sofosbuvir podávať až 60 000 pacientov, čo predstavovalo až 5 % infikovaných ľudí.[1]
Bolo zistené, že terapia sofosbuvirom bude trvať len 12 týždňov (oproti mnohomesačnej terapii interferónom a ribavirínom).[1]
V roku 2014 bola zavedená dvojkombinácia liečiv sofosbuviru s ledipasvirom, ktorý bol tiež vyvinutý firmou Gilead. Dvojkombinácia dostala názov Harvoni.[1][4] Dvoj- a trojkombinácie sú u antivirotík bežnou praxou z dôvodu obáv z vývoja rezistencie proti jedinému liečivu. Štatisticky je veľmi nepravdepodobné, že by evolúciavírusu viedla na rezistenciu ku obom/trom liečivám zároveň.
↑ abMARTÍNKOVÁ, Jiřina. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. 2., prepracované a doplnené vydanie. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-4157-4.
