Frequentou a escola primária de Winslow Elementary School, e depois o secundário na Racine High School e, finalmente, a Universidade do Wisconsin, onde foi membro da fraternidade Delta Alpha Phi. Começou sua vida profissional como bancário, mas uma apendicectomia de emergência o fez reavaliar sua vida e, em 1920, começou a trabalhar como figurante de filmes em Nova Iorque, enquanto adotou uma forma abreviada do nome de solteira de sua mãe: Marcher. Estreou na Broadway em 1926 e, ao final da década de 1920, assinou um contrato como ator com a Paramount Pictures.
Foi um dos poucos atores que resistiram em assinar contratos de longo prazo com os estúdios, o que lhe permitiu trabalhar independentemente e escolher os papéis que lhe eram oferecidos, ao tempo em que evitava a imposição deles. Ao tempo em que atuava no cinema manteve também sua carreira na Broadway, e sua produção de filmes não foi tão prolífica quanto a de outros atores.
Entretanto, March ganhou duas vezes o Prêmio Tony de Melhor Ator: em 1947, na peça Years Ago, escrita por Ruth Gordon; e em 1957, pela produção da Broadway de Eugene O'Neill - Long Day's Journey Into Night.
Talvez o maior papel de sua vida madura tenha ocorrido em Inherit the Wind (1960), em que atuou ao lado de Spencer Tracy.
Quando submeteu-se a uma cirurgia para câncer na próstata, em 1972, parecia que sua carreira havia se encerrado, mas conseguiu ainda um grande desempenho em The Iceman Cometh, como um complicado barman irlandês, chamado Harry Hope. Ironicamente o filme foi co-estrelado por Robert Ryan, que estava entrando na fase terminal de um câncer de pulmão - sendo esta a última obra dos dois atores.
Fredric March morreu em Los Angeles, Califórnia, na idade de 77 anos, de câncer. Foi casado com a atriz Florence Eldridge, desde 1927 até sua morte. Tiveram 2 filhos, adotados.
Ele e a esposa eram filiados ao Partido Democrata e defendiam políticas liberais. Seu apoio ao lado Republicano durante a Guerra Civil Espanhola (Segunda República Espanhola) é algo controverso.