Leno jest wychowankiem VfB Stuttgart. W 2011 podpisał z klubem nowy kontrakt, który miał trwać do 2014, jednak 10 sierpnia 2011 został wypożyczony do Bayeru 04 Leverkusen do 31 grudnia 2011[1]. 30 listopada 2011 podpisał definitywny, 5,5-letni kontrakt z Bayerem obowiązujący od 1 stycznia 2012[2]. Pierwszy mecz w Lidze Mistrzów rozegrał przeciwko Chelsea, gdzie Leverkusen uległo 2–0. W sezonie 2013/14 został wybrany najlepszym bramkarzem Bundesligi. 14 kwietnia 2018 roku, w zwycięskim starciu z Eintrachtem Frankfurt rozegrał 300 mecz w barwach Aptekarzy.
Arsenal
W dniu 19 czerwca 2018 roku, Arsenal ogłosił, że Leno podpisał pięcioletni kontrakt, a kwota transakcji wyniosła 22,5 mln funtów[3][4]. Leno zadebiutował, w zwycięskim meczu 4:2 nad Worsklą Połtawą w ramach Ligi Europy. W rozgrywkach Premier League zadebiutował przeciwko Watfordowi, zastępując kontuzjowanego Petra Čecha. Niemiec zachował czyste konto i został pochwalony przez trenera KanonierówUnaia Emery’ego.
Fullham
W dniu 2 sierpnia 2022 Leno odszedł z Arsenalu za 8 milionów funtów do innego londyńskiego klubu, a mianowicie Fulham. Podpisał z klubem kontrakt do 30 czerwca 2025 roku.