भायखळा हे नाव भाय (बाबाजी) आणि खळा (धान्य साठविण्याची जागा) यावरून पडले असावे.
एप्रिल 1853 मध्ये मुंबई-ठाणे रेल्वेचे उद्घाटन झाले तेव्हा भायखळा हे मूळ स्टेशन्सपैकी एक होते. 1857 मध्ये या स्टेशनने वर्तमान स्वरूप घेतले पण तत्पूर्वी वर्षभरापूर्वीच ते लाकडी संरचनेच्या रूपात बांधले गेले होते. [१] त्यामुळे या स्टेशनची सध्याची इमारत ही भारतातील सर्वात जुन्या स्टेशनची इमारत ठरते.
मुंबईचे पहिले रेल्वे इंजिन भायखळा मार्गे मुंबईमध्ये आणण्यात आले आणि सुमारे 200 मजुरांनी ते ओढत आणले होते.
