Iniziò a lavorare nel cinema a soli 13 anni, con un piccolo ruolo in Una moglie giapponese? (1968), e subito si distinse per «la classica bellezza da brava ragazza, molto carina, sensuale, occhi grandi e penetranti, pare quasi un cerbiatto».[1] Dopo altri due ruoli minori e agli antipodi, nella commedia Homo Eroticus accanto a Lando Buzzanca, e nell'autoriale In nome del popolo italiano diretta da Dino Risi, entrambi del 1971, nello stesso anno si mise in luce grazie a Non commettere atti impuri di Giulio Petroni, appartenente al filone della commedia sexy all'epoca molto in voga in Italia.[1]
Da sinistra: Simonetta Stefanelli sulla copertina de L'Europeo nel 1971 e su quella di Tempo nel 1972
Quest'ultimo film le aprì la strada per ottenere, a 16 anni, il ruolo con cui divenne conosciuta in tutto il mondo,[1] quello di Apollonia Vitelli-Corleone, moglie di Michael Corleone nell'acclamato Il padrino (1972) di Francis Ford Coppola.[2] Nel 1973 posò senza veli per l'edizione italiana di Playboy,[3] scelta che nell'immediato ne fece una tra le giovani attrici più richieste dal cinema italiano;[1] tuttavia, con lo spegnersi dell'eco del successo de Il padrino, la Stefanelli divenne richiesta dai registi principalmente «per la sua bellezza e per quel volto angelico che per contrasto fa sognare voglie da lolita perversa», motivo per cui a metà degli anni '70 girò prettamente commedie erotiche come Lucrezia giovane, La nuora giovane, Peccati in famiglia e La profanazione.[1]
Proprio sul set di Peccati in famiglia, nel 1975, conobbe il collega Michele Placido[1] con il quale ebbe in seguito una lunga relazione, fino a esserne moglie dal 1989 al 1994. In coincidenza con tale legame affettivo e con la nascita della sua prima figlia, l'attrice e cantante Violante Placido, si ritirò temporaneamente dalle scene.[2]