La sua attività politica risale da lontano, infatti nel 1972, all'età di 29 anni, viene eletto per la Democrazia Cristiana (DC) consigliere comunale di La Spezia diventando presto il capo dell'opposizione.
Durante il Governo Berlusconi IV (2008) è Presidente dell'8ª Commissione infrastrutture trasporti e telecomunicazioni del Senato Presidente della Commissione straordinaria per la conversione in legge dei decreti legge del precedente Governo (prestito ponte ad Alitalia).
Contributi legislativi
I suoi contributi legislativi ricoprono gli ambiti della finanza. Come questore del Senato, insieme con l'allora senatorediessinoGiovanni Lorenzo Forcieri (questore anch'esso), ha riformato il sistema del vitalizio (pensione) dei senatori allungandone i tempi per ottenerlo (da un giorno di presenza al Senato a 3 anni attuali, la possibilità di ottenerlo solo dopo i 60 anni e la cifra sarà in proporzione agli anni ottenuti di carica Parlamentare togliendo la precedente regola della equivalenza alla totalità delle indennità percepite).
Il ruolo da Presidente dell'8° commissione lo ha visto responsabile della stesura della cosiddetta "Legge Obiettivo" che si prefissava ed ha ottenuto il rilancio delle opere pubbliche in Italia, della legge di riforma della nautica da diporto incrementando il fatturato del settore del 60% su base nazionale e i relativi aumenti di assunzione di personale, la riforma del trasporto merci su gomma, ferro e nave, la bozza non approvata, per limite di tempo in fine di legislatura, della Riforma dei Porti (legge tuttora molto aspettata dagli operatori del settore portuale), la legge di Riforma del Project Financing che permette di costruire opere pubbliche piccole e grandi con il contributo dei privati qualora lo Stato o Enti locali non potessero effettuarle da soli per le ingenti spese sostenute, (riforma che ha permesso la costruzione di importanti opere di ogni livello piccole e grandi nazionali e locali).
Si è inoltre battuto per il rilancio del sistema di trasporti su ogni mezzo con particolare attenzione al sistema ferroviario ad alta velocità, consapevole della sua necessaria e irrinviabile attuazione, puntando molto sul necessario tandem porti e sistemi di trasporto, una particolare attenzione al porto di Genova e il sistema di porti Liguri, La Spezia e Savona sullo sviluppo della viabilità autostradale (gronde di Genova) e dell'alta velocità particolarmente per il Terzo valico dei Giovi genovese e la Pontremolese spezzina.
Nel 2017, con lo scioglimento di NCD e la fondazione del suo successore Alternativa Popolare (AP) con le stesse ideologie da parte di Angelino Alfano, aderisce ad esso.
Nel 1995 Grillo è stato iscritto nell'elenco degli indagati dalla Procura di Milano, con l'accusa di truffa ai danni dello Stato per aver proposto ed inserito nella finanziaria del 1993 un emendamento che stanziava 120 miliardi di lire a favore delle Ferrovie dello Stato per l'esecuzione dei fori piloti propedeutici alla realizzazione della Galleria di Valico, lunga 37 km, della linea ferroviaria veloce Genova-Milano. Trascorsi sette anni senza che venisse istruito il processo di 1º grado - a causa delle liti tra i tecnici nominati dalla Procura di Milano - il reato si estingue per prescrizione.
Nel 2006 è stato indagato dalla Procura di Milano nell'ambito dell'inchiesta per la scalata della Banca Antonveneta con l'accusa di concorso morale in aggiotaggio. Nel 2011 viene condannato in primo grado dal Tribunale di Milano a 2 anni e 8 mesi assieme al governatore della Banca d'ItaliaAntonio Fazio, Giovanni Consorte, Ivano Sacchetti e Gianpiero Fiorani. Nel 2012 la Corte di Appello di Milano, modificando il giudizio del Tribunale, ha assolto Grillo con formula piena perché il fatto non sussiste[18].
Conto corrente nel Liechtenstein
Nel 2008 Grillo è risultato intestatario di un conto corrente in una Banca di Vaduz (Liechtenstein) di 100.000,00 euro. All'Agenzia delle Entrate di Genova ha spiegato di aver trasferito questa somma nel Liechtenstein per completare il pagamento dell'Agriturismo Buranco (Monterosso al Mare) acquistato da un cittadino (K.W.) del Liechtenstein. Ha regolarizzato la sua posizione con il fisco pagando una sanzione del valore di 56.000,00 euro.[19].
Patteggiamento per corruzione
L'8 maggio 2014 è stato arrestato in carcere nell'ambito di un'inchiesta della Procura di Milano, che vede al centro episodi di turbativa d'asta e corruzione legati alle Aslmilanesi, sugli appalti dell'Expo 2015 e la societàSOGIN[20][21]. A fine novembre 2014 ha patteggiato con il GUP Fabio Antezza una pena di 2 anni e 8 mesi ai domiciliari e una multa di 50.000€, riconoscendo di aver partecipato ad una vicenda corruttiva nella quale ha avuto il ruolo di corruttore per aver protetto la carriera e il futuro professionale di 3 dirigenti pubblici.[22]
Con sentenza del Tribunale di Roma in data 15 febbraio 2019 è stato assolto con formula piena “perché il fatto non sussiste“ e la Procura della Repubblica non ha fatto ricorso avverso questa sentenza.