Nata in Georgia, figlia di un'artista/terapeuta e di un ingegnere geotecnico. Dopo aver frequentato il College of Charleston si laurea in Belle Arti all'Università di Evansville e successivamente si perfeziona alla prestigiosa Juilliard School.
Sposata con l'attore Michael Emerson, i due hanno spesso lavorato insieme incrociando i propri progetti lavorativi, hanno recitato assieme nei film Straight-Jacket (2004) e Ready? OK! (2008), mentre nel 2007 la Preston ha partecipato ad un episodio di Lost, dove interpretava Emily Linus, la madre di Benjamin Linus, il personaggio interpretato dal marito; ha partecipato anche ad alcuni episodi di Person of Interest, interpretando la compagna di Harold Finch (personaggio interpretato dal marito).
È co-proprietaria di una casa di produzione indipendente chiamata Daisy 3 Pictures. Nel 2005 ha debuttato come regista con il film 29th and Gay, di cui ha curato molti aspetti, dalla produzione fino al montaggio. Nel 2012 presenta al Sundance Film Festival il suo secondo lungometraggio da regista, That's What She Said.
Nel 2013 ha vinto il Premio Emmy per la miglior guest star in una serie drammatica per la sua interpretazione dell'avvocatessa Elsbeth Tascioni nella serie The Good Wife;[1] ha interpretato la parte per sedici episodi della serie tra il 2010 e il 2016 (ottenendo una seconda candidatura all'Emmy nel 2014), tornando poi ad interpretare Elsbeth anche nello spin-off The Good Fight.[2] Nel 2024 interpreta nuovamente il ruolo nell'omonima serie televisiva incentrata sul personaggio.[3]