Első filmjében forgatókönyvíróként működött közre, a Polvere di Napoli című filmet 1998-ban mutatták be. Karrierjét rövidfilmekkel kezdte, többek között az 1998-as L'amore non ha confini-vel, és a 2001-es La notte lunga-val. Első nagyjátékfilmje a L'uomo in più (One Man Up) volt, amellyel Nastro D'Argento díjat nyert.
Nemzetközi ismertséget a 2004-ben bemutatott A szerelem következményei-vel szerzett magának. A film amely egy svájci hotelszoba magányos bérlőjéről szól, 2004-ben cannes-i Arany Pálma jelölést kapott, valamint megkapta az olasz filmakadémia (David di Donatello-díj) legjobb filmjének és legjobb rendezőnek járó díját is.
A filmeken kívül 2016-ban megalkotta a The Young Pope[9] című sorozat első évadát, amely nagy sikert aratott mind a nézők, mind pedig a kritikusok körében. Ezt a sorozatot Magyarországon az HBO tűzte műsorra.