Vilmos 1533-ban született Dillenburgban, a Német-római Birodalomban, Vilmos nassaui gróf (1487–1559) és Juliana zu Stolberg grófnő (1506–1580) fiaként. Nagybátyja, René, Oránia hercege, 1544. július 18-án egy champagne-i hadjáratban elesett. Mivel nem volt férfiágon utóda, ezért unokaöccse, Nassau-Dillenburgi Vilmos örökölte tőle az Orániai Hercegséget. Vilmosból korán az egyik leggazdagabb holland nemes lett. A hercegség átvételének feltételét I. Károly spanyol király (V. Károly császár) szabta meg, miszerint szigorú katolikus nevelésben kell részesülnie az ifjúnak.
A király, hogy elfojtsa Vilmos lehetséges antikatolikus eszméit, Brüsszelbe, a császári udvarba hívatta Vilmost, ahol kiváltságosként kezelték. Az ő tulajdonában volt a bredai kastély, ami messze a határokon túl is híres volt.
1551-ben elvette feleségül Egmondi Annát, Maximilien von Egmond gróf lányát.
Szerepe a nyolcvanéves háborúban
Károly fia II. Fülöp spanyol király1559-ben a németalföldi államtanács tagjává, Holland, Zeeland , Utrecht és Franche-Comté tartományok helytartójává (stathouter) nevezte ki Vilmost. Ezzel egy időben nevezték ki Hollandia kormányzójává Margit pármai hercegnőt, a király féltestvérét. 1561-ben Vilmos házasságot kötött Annával, Móric szász választófejedelem lányával, aki egy protestáns Habsburg-ellenes családból származott. A házasság politikai megfontolásból jött létre, hogy biztosítsa a protestáns hercegség fennmaradását. 1566-ban került sor a Beeldenstorm-ra (magyarul: bálványrombolás), amikor Flandriában a protestánsok betörtek a templomokba és szentségeket törtek szét, rongáltak meg, jelezvén ezzel függetlenségi, elszakadási szándékukat az elnyomó katolikus spanyolok ellen. Ez tekinthető a háború első indító mozzanatának.
1567-ben II. Fülöp sereget indított, hogy leverje a mozgalmat, amelynek Vilmos is aktív tagja volt. A hadsereget a hírhedt Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel vezette, Alba hercege, aki elől sikerült apósa a szász választófejedelem udvarába menekülnie, 13 éves fiát viszont Alba herceg elfogta és Spanyolországba küldette. Hollandiai birtokait a herceg a spanyol király nevében elkobozta, és árulónak kiáltotta ki.
1568-ban zsoldos hadserege élén Vilmos visszatért Brüsszelbe, hogy leszámoljon Alba hercegével. Vilmos nem tartotta magát árulónak, mivel úgy gondolta, a népnek joga van felkelni a király ellen, ha az nem tartja tiszteletben a kiváltságait.
Vilmos terve szerint három irányból támadta volna a spanyolokat: ő maga seregével észak felől, testvérei Németország felől, míg délről francia hugenották támadtak. Habár a rheindaleni csata során, amit Roermond település közelében vívtak 1568. április 23-án, már összecsaptak a spanyolok és a lázadók (előbbiek győzelmével), a felkelés igazi kezdetét a május 23-án vívott heiligerlee-i csata jelezte, amely a lázadók győzelmével ért véget. Ennek ellenére Vilmos hadjárata kudarccal végződött, szövetségeseit Alba hercege legyőzte, míg az ő hadserege egyszerűen feloszlott, amikor nem tudta kifizetni a katonák zsoldját.
Vilmos elmenekült, de mivel ő volt az egyetlen főnemes, aki továbbra is ellenállt Albának és a királynak, ezért hamarosan a lázadók vezére lett. Amikor 1572-ben ismét fellángoltak a harcok, udvarával visszatért Hollandiába, és Delft városában telepedett le, mivel ősei városát, Bredát a spanyolok tartották uralmuk alatt.
Emília orániai hercegnő (1569–1629) – 1597-ben házasságot kötött Don Manuel de Portugalhoz (1568–1638), Don António do Crato portugál trónkövetelő fiához.
Diezi Krisztina, Diezi (1571. augusztus 22. –), Vilmos nem ismerte el saját leányának.
Emília Secunda Antwerpiana, a későbbi Pfalz-Zweibrücken-Landsbergi palotagrófnő
Halála, emlékezete
II. Fülöp1580-ban kiátkoztatta Orániai Vilmost, és 25 ezer arany vérdíjat tűzött ki a fejére. Néhány sikertelen merénylet után 1584. július 10-én, egy fanatikus katolikus, Balthasar Gérard orvul lelőtte Vilmost Delftben. Mint családjának többi tagját, a delfti Újtemplomban temették el.
Emlékét ma is szeretet és tisztelet övezi. Őt nevezik „Hollandia atyjának”. Szobrát Hága egyik legszebb terén állították fel, illetve a holland himnusz is róla szól.