Ciszplatin

A ciszplatin egy kemoterápiás gyógyszer, amelyet számos rák kezelésére használnak.^[1] Ide tartozik a hererák, a petefészekrák, a méhnyakrák, a hólyagrák, a fej- és nyakrák, a nyelőcsőrák, a tüdőrák, a mesothelioma, az agydaganatok és a neuroblasztóma.^[1] Általában vénás injekció formájában adják be.^[1]

A gyakori mellékhatások közé tartozik a csontvelő-szuppresszió, a hallásproblémák, beleértve a teljes visszafordíthatatlan hallásvesztést, amely általában az egyik fülre korlátozódik, a vesekárosodás és a hányás.^[1][2] Egyéb súlyos mellékhatások közé tartozik a zsibbadás, járási nehézségek, allergiás reakciók, elektrolit-problémák és szívbetegségek.^[1] A terhesség alatti használat károsíthatja a fejlődő magzatot.^[1] A ciszplatin a platina alapú daganatellenes gyógyszerek családjába tartozik.^[1] Részben a DNS-hez kötődően és az utóbbi replikációjának gátlásával fejti ki hatását.^[1]

A ciszplatint 1845-ben fedezték fel, de csak 1978-ban és 1979-ben engedélyezték orvosi használatra^[3][1] Szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszereket tartalmazó listáján.^[4][5]

Orvosi felhasználás

A ciszplatint intravénásan adják be gyors infúzióként normál sóoldatban. A cél a szilárd és hematológiai rosszindulatú daganatok kezelése. Különféle rákos megbetegedések kezelésére használják, beleértve a szarkómákat, egyes karcinómákat (pl. kissejtes tüdőrák, fej-nyaki laphámsejtes karcinómát és a petefészekrákot), a limfómákat, hólyagrákot, méhnyakrákot^[6] és a csírasejtrákot.

Széleskörű használatának köszönhetően a hererák gyógyulási aránya 10%-ról 85%-ra nőtt.^[7]

Mellékhatások

A ciszplatinnak számos mellékhatása van, amelyek korlátozhatják a használatát:

• A nefrotoxicitás (vesekárosodás) az elsődleges dóziskorlátozó mellékhatás, és komoly klinikai aggodalomra ad okot. A ciszplatin szelektíven felhalmozódik a proximális tubulusban a bazolaterális-apikális transzport útján, ahol megzavarja a mitokondriális energiarendszert és az endoplazmatikus retikulum Ca²⁺ homeosztázisát, és stimulálja a reaktív oxigénfajokat és a gyulladást elősegítő citokineket.^[8] Számos mellékhatáscsökkentő stratégiát vizsgálnak klinikailag és preklinikailag, beleértve a hidratációs rendszereket, az amifosztint, a transzporter inhibitorokat, az antioxidánsokat, a gyulladáscsökkentőket, valamint az epoxi-eikozatriénsavakat és analógjaikat.^[8][9]
• Neurotoxicitás (idegkárosodás) előre jelezhető, ha idegvezetési vizsgálatokat végeznek a kezelés előtt és után. A ciszplatin gyakori neurológiai mellékhatásai közé tartozik a látás és a hallás zavara, amelyek röviddel a kezelés elkezdése után jelentkezhetnek.^[10] A ciszplatin elsődleges mechanizmusa továbbra is az apoptózis kiváltása a DNS-replikáció megzavarása révén, de ez nem okoz neurológiai mellékhatásokat. A legújabb kísérletek szerint a ciszplatin nem kompetitív módon gátolja az archetípusos, membránhoz kötött, mechanoszenzitív nátrium-hidrogén-ion transzportert, amely NHE-1 néven ismert.^[10] Ez utóbbi elsősorban a perifériás idegrendszer sejtjein található, amelyek nagy számban halmozódnak fel a szem és a hallás ingerfogadó központjainak közelében. Ez a nem kompetitív kölcsönhatás a hidroelektrolitikus egyensúlyhiányhoz és a citoszkeleton elváltozásokhoz kapcsolódik (mindkettő in vitro és in vivo is megerősítették). Mindazonáltal az NHE-1 gátlása dózisfüggőnek bizonyult (félgátlás = 30 μg/mL) és reverzibilis.^[10] A ciszplatin növelheti a szfingozin-1-foszfát szintjét a központi idegrendszerben, hozzájárulva a kemoterápia utáni kognitív károsodás kialakulásához.^[11][12]
• Hányinger és hányás: a ciszplatin az egyik leginkább hánytató kemoterápiás szer, de ezt a tünetet profilaktikus hányáscsillapítókkal (ondansetron, graniszetron stb.) kortikoszteroidokkal kombinálva kezelik. Az ondanszetronnal és dexametazonnal kombinált aprepitant jobbnak bizonyult az erősen emetogén kemoterápiában, mint az ondansetron és a dexametazon.
• A ciszplatinnal kapcsolatos ototoxikus hatás és halláskárosodás súlyos lehet, és dóziskorlátozó mellékhatásnak tekinthető.^[2] Audiometriás elemzésre lehet szükség az ototoxicitás súlyosságának értékeléséhez. Más gyógyszerek (például az aminoglikozid antibiotikumok osztálya) szintén ototoxicitást okozhatnak, és általában kerülni kell az ilyen típusú antibiotikumok beadását a ciszplatint kapó betegeknél. Mind az aminoglikozidok, mind a ciszplatin ototoxicitása összefügghet a belső fül stria vascularisában lévő melaninhoz való kötődési képességükkel vagy a reaktív oxigénfajták képződésével. 2022 szeptemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a nátrium-tioszulfátot Pedmark márkanév alatt, hogy csökkentse az ototoxicitás és a halláskárosodás kockázatát a ciszplatint kapó betegeknél.^[13][14][15] Folyamatban vannak olyan kísérletek, amelyek az acetilcisztein injekciók védőhatását vizsgálják.^[2][16]
• Elektrolit zavarok: A ciszplatin hypomagnesaemiát, hypokalaemiát és hypocalcaemiát okozhat. Úgy tűnik, hogy a hypocalcaemia azoknál fordul elő, akiknél a ciszplatin miatt alacsony a szérum magnéziumszintje, tehát nem elsősorban a ciszplatin az oka.
• Hemolitikus anaemia több ciszplatin-kúra után is kialakulhat. Feltételezik, hogy a ciszplatin-vörössejt membránnal reagáló antitest felelős a hemolízisért.^[17]

Gyógyszertan

A ciszplatin megzavarja a DNS-replikációt, ami elpusztítja a leggyorsabban szaporodó sejteket, amelyek elméletileg rákosak. A beadást követően egy kloridiont lassan kiszorít a víz, így cisz-PtCl(NH₃)₂(H₂O)⁺ akvakomplex keletkezik, az úgynevezett akvációs eljárás során. A klorid disszociációja támogatott a sejten belül, mert az intracelluláris klorid koncentrációja az extracelluláris folyadékban lévő kb. 100 mM kloridnak csak 3-20%-a.^[18][19]

A cisz-PtCl(NH₃)₂(H₂O)⁺-ban lévő vízmolekula maga is könnyen kiszorítható a DNS-en lévő N-heterociklusos bázisok által. A guanin könnyen kötődik. Egy modellvegyületet készítettek elő, és a kristályokat röntgenkrisztallográfiával vizsgálták.^[20]

A PtCl(C₅H₅N₅O)(NH₃)₂(H₂O)⁺ képződését követően térhálósodás történhet a másik klorid kiszorításával, jellemzően egy másik guanin által.^[21] A ciszplatin számos különböző módon térhálósítja a DNS-t, és mitózissal megzavarja a sejtosztódást. A sérült DNS javító mechanizmusokat indít el, amelyek aktiválják az apoptózist, ha a helyreállítás lehetetlennek bizonyul. 2008-ban a kutatóknak sikerült kimutatniuk, hogy a ciszplatin által kiváltott apoptózis az emberi vastagbélráksejteken a mitokondriális Omi/Htra2 szerin-proteáztól függ.^[22] Mivel ezt csak a rákos vastagbélsejtek esetében mutatták ki, továbbra is nyitott kérdés, hogy az Omi/Htra2 fehérje részt vesz-e a ciszplatin által kiváltott apoptózisban más szövetekből származó karcinómáknál.^[22]

A DNS-ben bekövetkezett változások közül a legfigyelemreméltóbb az 1,2 szálon belüli keresztkötések purinbázisokkal. Ide tartoznak az 1,2-intrasztrandú d(GpG) adduktok, amelyek az adduktok közel 90%-át alkotják, és a ritkábban előforduló 1,2-intraszálú d(ApG) adduktok. Koordinációs vegyészek kristályokat nyertek a ciszplatin és a kis DNS-modellek reakciójából származó termékekből. Az alábbi POVray diagram a kis DNS-modellhez kötődő platinát mutatja.^[23]

A cisz-Pt(NH3)2 és a DNS rövid fragmentuma atomi koordinátáinak POVray diagramja, amelyet Stephen J. Lippard közölt a Science egyik 1985. évi számában.

Előfordulnak 1,3-intrasztrandú d(GpXpG) adduktok, de a nukleotidkivágásos javítás (NER) könnyen kimetszi őket. Egyéb adduktok közé tartoznak a szálak közötti keresztkötések és a nem funkcionális adduktumok, amelyekről feltételezték, hogy hozzájárulnak a ciszplatin aktivitásához. A sejtfehérjékkel, különösen a HMG-doménfehérjékkel való kölcsönhatást szintén a mitózist zavaró mechanizmusként fejlesztették ki, bár valószínűleg nem ez az elsődleges hatásmechanizmus.^[24]

Ciszplatin rezisztencia

Transzplatin

Molekuláris szerkezet

Történet

Szintézis

Kutatás

Jegyzetek

1. Cisplatin. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016. december 21-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. december 8.)
2. (2015. július 1.) „Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies”. Toxics 3 (3), 268–293. o. DOI:10.3390/toxics3030268. PMID 29051464. 
3. Analogue-based Drug Discovery [archivált változat] (angol nyelven). John Wiley & Sons, 513. o. (2006. december 7.). ISBN 9783527607495 [archiválás ideje: 2016. december 20.] 
4. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (2019) 
5. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02 (2021) 
6. Cisplatin. National Cancer Institute, 2007. március 2. [2014. október 8-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2014. november 13.)
7. (1990. november 1.) „Treatment of testicular cancer: a new and improved model”. Journal of Clinical Oncology 8 (11), 1777–81. o. DOI:10.1200/JCO.1990.8.11.1777. PMID 1700077. 
8. (2010. október 1.) „Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity.”. Toxins 2 (11), 2490–2518. o. DOI:10.3390/toxins2112490. PMID 22069563. 
9. (2021. november 1.) „New Alkoxy- Analogues of Epoxyeicosatrienoic Acids Attenuate Cisplatin Nephrotoxicity In Vitro via Reduction of Mitochondrial Dysfunction, Oxidative Stress, Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling, and Caspase Activation.”. Chemical Research in Toxicology 34 (12), 2579–2591. o. DOI:10.1021/acs.chemrestox.1c00347. PMID 34817988. 
10. (2010. október 1.) „Nongenomic effects of cisplatin: acute inhibition of mechanosensitive transporters and channels without actin remodeling”. Cancer Research 70 (19), 7514–22. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1253. PMID 20841472. 
11. (2022. szeptember 1.) „Sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation in the central nervous system drives cisplatin-induced cognitive impairment”. The Journal of Clinical Investigation 132 (17). DOI:10.1172/JCI157738. PMID 36047496. 
12. Unlocking the Mystery of "Chemo Brain", 2022. szeptember 2.
13. (2022. május 1.) „Sodium thiosulfate for prevention of cisplatin-induced hearing loss: updated survival from ACCL0431”. The Lancet. Oncology 23 (5), 570–572. o. DOI:10.1016/S1470-2045(22)00155-3. PMID 35489339. 
14. Winstead: Sodium Thiosulfate Reduces Hearing Loss in Kids with Cancer. National Cancer Institute, 2022. október 6. (Hozzáférés: 2023. március 9.)
15. FDA approves sodium thiosulfate to reduce the risk of ototoxicity associated with cisplatin in pediatric patients with localized, non-metastatic solid tumors. U.S. Food and Drug Administration, 2022. szeptember 20. (Hozzáférés: 2023. március 9.)
16. (2018. június 1.) „Transtympanic Injections of N-acetylcysteine and Dexamethasone for Prevention of Cisplatin-Induced Ototoxicity: Double Blind Randomized Clinical Trial”. The International Tinnitus Journal 22 (1), 40–45. o. DOI:10.5935/0946-5448.20180007. PMID 29993216. 
17. (1981. június 1.) „Haemolytic anaemia after cisplatin treatment”. British Medical Journal 282 (6281), 2003–4. o. DOI:10.1136/bmj.282.6281.2003. PMID 6788166. 
18. (2005. április 1.) „Cellular processing of platinum anticancer drugs”. Nature Reviews. Drug Discovery 4 (4), 307–320. o. DOI:10.1038/nrd1691. PMID 15789122. 
19. (2016. március 1.) „The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs”. Chemical Reviews 116 (5), 3436–3486. o. DOI:10.1021/acs.chemrev.5b00597. PMID 26865551. 
20. Preparation and structure of cis-chlorodiammine(N2,N2-dimethyl-9-methylguanine)platinum(II) hexafluorophosphate.
21. (2005. június 20.) „Cisplatin”. Chemical & Engineering News 83 (25), 52. o. DOI:10.1021/cen-v083n025.p052. 
22. (2008. június 1.) „Participation of Omi Htra2 serine-protease activity in the apoptosis induced by cisplatin on SW480 colon cancer cells”. Journal of Chemotherapy 20 (3), 348–354. o. DOI:10.1179/joc.2008.20.3.348. PMID 18606591. 
23. X-Ray Structure of the Major Adduct of the Anticancer Drug Cisplatin with DNA: cis-[Pt(NH3)2{d(pGpG)}] SUZANNE E. SHERMAN, DAN GIBSON, ANDREW H.-J. WANG, AND STEPHEN J. LIPPARD, SCIENCE, 25 Oct 1985, Vol 230, Issue 4724, pp. 412-417, DOI: 10.1126/science.4048939
24. (2016. október 1.) „Cisplatin DNA damage and repair maps of the human genome at single-nucleotide resolution”. PNAS 113 (41), 11507–11512. o. DOI:10.1073/pnas.1614430113. PMID 27688757. 

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Cisplatin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

• Cisplatin. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
• IARC Monograph: "Cisplatin"