הנדרסון גדל במחלקת הנוער של סנדרלנד, ובשנת 2008 עלה לקבוצה הבוגרת של המועדון. ב-1 בנובמבר 2008 ערך את הופעת הבכורה שלו בפרמייר ליג, כשנכנס כמחליף בהפסד 0–5 לצ'לסי. בהמשך העונה הושאל לקובנטרי סיטי מליגת המשנה, ולאחר שחזר לסנדרלנד בקיץ 2009 שיחק במדיה שנתיים נוספות. את שערו הראשון בקריירה כבש במשחק מול ברמינגהאם סיטי במסגרת גביע הליגה. ב-19 בדצמבר2010 כבש את שער הבכורה שלו בפרמייר ליג, במשחק מול מנצ'סטר סיטי. בעונתו הראשונה בקבוצה סיים את העונה עם 33 הופעות ליגה. בעונת 2010–2011 נעשה לבורג מרכזי בקישור הקבוצה וסיים עם שלושה שערי ליגה ב-39 הופעות.
ב-9 ביוני 2011 חתם בליברפול עבור סכום שנע בין 16 ל-20 מיליון ליש"ט.[1] את הופעת הבכורה שלו בקבוצה ערך במחזור הראשון של הפרמייר ליג, במשחק מול סנדרלנד, קבוצתו לשעבר שם התקבל בקבלת פנים מעורבת על ידי הקהל המקומי. ב-27 באוגוסט 2011 כבש את שער הבכורה שלו בקבוצה, במשחק מול בולטון וונדררס באצטדיון אנפילד. בעונתו הראשונה בקבוצה זכה עמה בגביע הליגה. את העונה הראשונה במועדון סיים עם שני שערים ב-44 הופעות.
בעונת 14–2013 ביסס את עצמו כשחקן הרכב קבוע בליברפול עם 25 הופעות ליגה וחמישה שערים. ב-29 בספטמבר 2013 הגיע ל-100 הופעות במדי הקבוצה, בניצחון ליברפול 1–3 על סנדרלנד.
לאחר עזיבתו של סגן הקפטן, דניאל אגר, בתחילת עונת 2014/2015, מונה הנדרסון כסגן הקפטן בהיעדרו של הקפטן הראשון סטיבן ג'רארד. ב-29 בנובמבר 2014 הופיע לראשונה כקפטן ליברפול בפריימר ליג במשחק מול סטוק סיטי. ב-2 בדצמבר הגיע ל-150 הופעות במועדון, במשחק זה הוא כבש שער בניצחון 1–3 על לסטר סיטי. הנדרסון שימש כקפטן במרבית משחקי הקבוצה בעונה זו בעקבות פציעות או מנוחה להן זכה ג'רארד.
ב-23 באפריל 2015 חתם על הארכת חוזה לחמש שנים בליברפול בשווי 100,000 ליש"ט לשבוע.[2] לאחר עזיבתו של ג'רארד ביוני 2015 התמנה לקפטן ליברפול.
בספטמבר 2018 חתם על חוזה חדש במועדון לחמש שנים,[3]לאחר שהוביל את המועדון לגמר ליגת האלופות הראשון שלו מזה למעלה מעשור. לאחר חתימת החוזה הדגיש את כוונותיו להישאר בליברפול לאורך זמן רב ככל האפשר ולאורך הקריירה כולה.[4]
בשנת 2010 ערך את הופעת הבכורה שלו בנבחרת אנגליה, במשחק מול נבחרת צרפת, והיה חלק מסגל הנבחרת למשחקי יורו 2012, בו הודחה ברבע הגמר. הנדרסון פתח בהרכב הנבחרת בשני משחקיה הראשונים במונדיאל 2014, אך היא הודחה עוד לפני המשחק האחרון בשלב הבתים. היה בסגל הנבחרת למונדיאל 2018, שם נבחרתו הגיעה על לחצי גמר ושם הפסידה לקרואטיה 1–2. הבקיע את שערו הראשון בנבחרת במסגרת שלב רבע הגמר ביורו 2021 בניצחון על נבחרת אוקראינה 4-0.
הנדרסון אוהד את קבוצת סנדרלנד וישב בגמר גביע הליגה 2014 עם אוהדי הקבוצה, בעת שהיה שחקן בליברפול.[11] באותו יום בו נבחר לתפקיד קפטן ליברפול, הוכרז כי הוא יופיע לצד ליונל מסי על שער המהדורה הבריטית של FIFA 16.
להנדרסון ואשתו רבקה ברנט שלושה ילדים.[12] אביו, בריאן, שוטר לשעבר חובב כדורגל, גבר על סרטן הפה במהלך הקריירה של בנו בליברפול, והצליח להשתתף בגמר ליגת האלופות 2019 במדריד. הנדרסון הקדיש לו את הזכייה.[13][14]
במהלך התפשטות נגיף הקורונה בבריטניה, יצר קשר, כקפטן ליברפול, עם חברי הנהלת ליגת הפרמייר ליג על מנת לארגן קרן לנפגעי נגיף הקורונה שתגייס מיליוני פאונד. הרעיון שלו היה שכדורגלני הפרמיירליג יתרמו לקרן לעובדי שירות הבריאות הלאומי.[15]
