הצינכונה הייתה מבוקשת היסטורית בשל ערכה הרפואי, שכן מהקליפה של כמה מינים אפשר להפיק כינין ואלקלואידים אחרים. אלו היו הטיפולים היעילים היחידים נגד מלריה בתקופת שיא הקולוניאליזם האירופי, מה שהפך אותם לבעלי חשיבות כלכלית ופוליטית רבה. עצים בסוג ידועים גם כ"עצי הקדחת" (fever trees) בגלל תכונותיהם נגד מלריה.
הסינתזה המלאכותית של כינין ב-1944, גידול בצורות עמידות לכינין של מלריה והופעת טיפולים חלופיים הביאו בסופו של דבר לסיומו של עניין כלכלי רחב היקף בגידול צינכונה. אלקלואידים של צינכונה מראים הבטחה בטיפול במלריה של הטפיל Plasmodium falciparum, שפיתחה עמידות לתרופות סינתטיות. צמחי הצינכונה ממשיכים להיות נערצים בשל מורשתם ההיסטורית; העץ הלאומי של פרו הוא של הסוג צינכונה.[1]
אטימולוגיה ושמות עממיים
את השם לסוג נתן קארולוס ליניאוס ב-1742, בהתבסס על טענה שהצמח ריפא את אשתו של רוזן צ'ינצ'ון (אנ'), משנה למלך ספרד בלימה, בשנות ה-30 של המאה ה-17, אם כי אמיתות הסיפור הזה שנויה במחלוקת. לינאוס השתמש באיות האיטלקי Cinchona (סינכונה), אך השם Chinchón (מבוטא [tʃinˈtʃon] בספרדית) הוביל לכך שקלמנטס מרקהם ואחרים הציעו תיקון האיות לצ'ינצ'ונה, ויש המעדיפים את ההגייה /tʃɪnˈtʃoʊnə/ עבור השם העממי של הצמח. שימושי הרפואה המסורתית מאמריקה הידועים כ"קליפת הישועים (אנ')" ו"אבקת הישועים" מקורם בצינכונה.
תיאור
צמחי הצינכונה שייכים למשפחת הפואתיים, והם שיחים גדולים או עצים קטנים בעלי עלווה ירוקה-עד, בגובה של 5 עד 15 מטרים. העלים נגדיים, מעוגלים עד אזמליים ואורכם 10–40 סנטימטרים. הפרחים לבנים, ורודים או אדומים, ומיוצרים במכבדים. הפרי הוא הלקט קטן המכיל זרעים רבים. מאפיין מייחד של הסוג הוא שלפרחים יש אונות כותרת שעירות מעט. השבט Cinchoneae כולל את הסוגים Cinchona, Cinchonopsis, Jossia, Ladenbergia, Remijia, Stilpnophyllum ו-Ciliosemina.[2] באמריקה הדרומית, לאוכלוסיות טבעיות של המינים של ה-Cinchona יש תפוצה גאוגרפית שונה. במהלך המאה ה-19, הכנסת כמה מינים לגידול באותם אזורים דומים של הודו וג'אווה, על ידי חברת הודו המזרחית הבריטית וחברת הודו המזרחית ההולנדית, בהתאמה, הובילה להיווצרותם של כלאיים.
קארולוס ליניאוס תיאר את הסוג בהתבסס על המין Cinchona officinalis, המצוי רק באזור קטן של אקוודור והוא בעל משמעות רפואית מועטה.[3][4] כמעט 300 מינים תוארו מאוחר יותר ושויכו לסוג, אך עדכון של הסוג ב-1998 זיהה רק 23 מינים שונים.[5]
התייחסויות ראשוניות
תכונות הורדת החום של קליפות עץ מעצים הידועים כיום כסוג Cinchona שימשו תרבויות דרום אמריקאיות רבות לפני המפגש עם האירופאים,[6] אך מלריה היא מחלה מהעולם הישן שהוכנסה לאמריקה על ידי האירופים רק לאחר 1492. מקורות וטענות לשימוש בקליפות ואבקות להורדת חום באירופה, במיוחד אלה המשמשים נגד מלריה, היו שנויים במחלוקת אפילו במאה ה-17. הישועים מילאו תפקיד מפתח בהעברת תרופות מהעולם החדש.
הסיפור המסורתי המחבר בין צינכונה לטיפול במלריה תועד לראשונה על ידי הרופא האיטלקי סבסטיאנו באדו (Sebastiano Bado) בשנת 1663. הוא מספר על אשתו של רוזן צ'ינצ'ון (אנ'), ומשנה למלך של פרו, שחלתה בלימה בקדחת שלישונית.[7] מושל ספרדי ייעץ להשתמש בתרופה מסורתית, שהביאה לריפוי מופלא ומהיר. הרוזנת אז הזמינה כביכול כמות גדולה של הקליפה ולקחה אותה חזרה לאירופה. באדו טען שקיבל את המידע הזה מאיטלקי בשם אנטוניוס בולוס (Antonius Bollus) שהיה סוחר בפרו. קלמנטס מרקהם זיהה את הרוזנת בתור אנה דה אוסוריו (Ana de Osorio), אבל האגיס (Haggis) הוכיח שזה אינו נכון. אנה דה אוסוריו התחתנה עם רוזן צ'ינצ'ון באוגוסט 1621 ומתה ב-1625, מספר שנים לפני שהרוזן מונה למשנה למלך של פרו בשנת 1628. הייתה זו אשתו השנייה, פרנסיסקה הנריקס דה ריברה (Francisca Henriques de Ribera), שליוותה אותו לפרו. האגיס בדק עוד את יומניו של הרוזן ולא מצא שום אזכור לרוזנת הסובלת מחום, למרות שלרוזן עצמו היו התקפי מלריה רבים. בגלל אי-התאמות אלו ועוד רבים אחרים, הסיפור של באדו נדחה בדרך כלל כמעט יותר מאשר אגדה.
קליפת קינה (Quina) הוזכרה על ידי האב אנטוניו דה לה קלנצ'ה בשנת 1638 כמגיעה מהעיר לוחה (אנ') באקוודור של ימינו. הוא ציין ששתייה של מים שערבבו בהם אבקת קליפת עץ במשקל של כשני מטבעות ריפאה חום ו"טרטיאנים" (קדחת שלישונית, כלומר מלריה). האב הישועי ברנבה קובו (אנ') (1582–1657) כתב גם הוא על "עץ הקדחת" בשנת 1653. האגדה זכתה לפופולריות בספרות האנגלית על ידי מרקהם, ובשנת 1874 הוא גם פרסם "תחינה לאיות נכון של הסוג צ'ינצ'ונה".[8][9] הרופא והבוטנאי הספרדי ניקולס מונרדס (אנ') כתב על אבקת קליפת עץ מהעולם החדש ששימשה בספרד בשנת 1574, ורופא אחר, חואן פראגוסו (Juan Fragoso), כתב על אבקת קליפה מעץ לא ידוע בשנת 1600 ששימשה לטיפול בחוליים שונים. שניהם מזהים את המקורות כעצים שאינם נושאים פרי ובעלי עלים בצורת לב; הוצע שהם התכוונו למיני Cinchona.[10]
השם "קינה-קינה" (quina-quina) או "קינקינה" (quinquina) הוצע כשם ישן לצינכונה המשמש באירופה ומבוסס על השם הילידי בו השתמשו בני הקצ'ואה. מקורות איטלקיים אייתו את קינה כ"סינה" שהיווה מקור לבלבול עם הסוג Smilax (אנ') מסין.[11] האגיס טען שהקליפה של קינה וקליפת הישועים מתייחסת למעשה ל-Myroxylon peruiferum, או לבלזם פרואני, ושזה היה פריט בעל חשיבות בסחר הספרדי בשנות ה-1500. עם הזמן, ייתכן שקליפת העץ של ה-Myroxylon הוחלפה עם הקליפה הדומה למראה של מה שאנו מכירים כיום כצינכונה.[12] בהדרגה הפך המחליף למוצר העיקרי שהיה המרכיב הטיפולי המרכזי בשימוש בטיפול במלריה. הקליפה נכללה בתור Cortex Peruanus בפרמקופיאה של לונדון בשנת 1677.
"עץ הקדחת" תואר לבסוף בקפידה על ידי האסטרונום שארל מארי דה לה קונדמין (אנ'), שביקר בקיטו בשנת 1735 במסע למדוד את קשת המרידיאן (אנ'). עם זאת, המין שתיאר, Cinchona officinalis, התגלה כבעל ערך טיפולי מועט. הצמחים החיים הראשונים שנראו באירופה היו צמחי C. Calisaya שגודלו בז'רדן דה פלאנט מזרעים שנאספו על ידי יו אלגרנון ודל (אנ') מבוליביה ב-1846.[13]חוסה סלסטינו מוטיס (אנ'), הרופא של המשנה למלך של גרנדה החדשה, פדרו מסיה דה לה סרדה (Pedro Messia de la Cerda), אסף מידע על צינכונה בקולומביה משנת 1760 והכין כתב יד, "El Arcano de la Quina" ("מסתורי הקינה", 1793), עם איורים. הוא הציע להכין משלחת ספרדית לחיפוש צמחים בעלי ערך מסחרי, שאושרה ב-1783 והמשיכה לאחר מותו ב-1808 על ידי אחיינו סינפורוסו מוטיס (Sinforoso Mutis).[14] ככל שהביקוש לקליפה גדל, העצים ביערות החלו להיהרס. מתחילת המאה ה-19 החלו פרו והמדינות הסובבות אותה להוציא מחוץ לחוק את יצוא זרעי ושתילי צינכונה, כדי לשמור על המונופול שלהם על קליפת הצינכונה.[15]
המעצמות האירופיות הקולוניאליות שקלו בסופו של דבר לגדל את הצמח בחלקים אחרים של האזורים הטרופיים. המשלחת הצרפתית של 1743, שדה לה קונדמין היה חבר בה, איבדה את צמחי הצינכונה שלו כשגל הוריד אותם מספינתם. ההולנדים שלחו את יוסטוס האסקרל (אנ'), שהביא צמחים שגודלו בג'אווה משנת 1854. החוקר האנגלי קלמנטס מרקהם הלך לאסוף צמחים שנשתלו בסרי לנקה ובנילגירי שבדרום הודו ב-1860.[16] המינים העיקריים שהובאו היו Cinchona succirubra (אנ'), המכונה "קליפה אדומה" (כיום C. Pubescens), מכיוון שהמוהל שלו הפך לאדום במגע עם אוויר, ו-Cinchona calisaya (אנ'). האלקלואידים כינין וצינכונין הופקו על ידי פייר ז'וזף פלטייה (אנ') וז'וזף בינאמה קבנטו (אנ') בשנת 1820. שני אלקלואידים מרכזיים נוספים, כינידין וצינכונידין, זוהו מאוחר יותר, ונוצר ענף מדעי חדש, הכינולוגיה,[א] העוסק בבחינה של הרכיבים. התפוקות של כינין מהעצים המתורבתים היו נמוכות, ונדרש זמן לפתח שיטות בנות קיימא להפקת מיצוי מקליפות העצים.
בינתיים, אספו צ'ארלס לדג'ר (אנ') ועוזרו, היליד מנואל, מין אחר מבוליביה. מנואל נתפס והוכה על ידי פקידים בוליביאנים, מה שהוביל למותו, אך לדג'ר השיג זרעים באיכות גבוהה. זרעים אלו הוצעו לבריטים, שלא היו מעוניינים, והובילו לכך שהשאר נמכרו להולנדים. ההולנדים ראו את ערכם והכפילו את המלאי. המין שנקרא מאוחר יותר Cinchona ledgeriana[17] הניב 8 עד 13 אחוז כינין מקליפה מהעץ שגדל באינדונזיה ההולנדית, אשר למעשה התחרה על הייצור ההודי הבריטי. רק מאוחר יותר ראו האנגלים את הערך וביקשו להשיג את זרעי של C. Ledgeriana מההולנדים.[18][19]פרנצ'סקו טורטי (אנ') השתמש בתגובה של קדחת לטיפול בצינכונה כמערכת של סיווג סוגי קדחת או כאמצעי לאבחון. השימוש בצינכונה בטיפול יעיל במלריה הביא להפסקת הטיפול המסורתי על ידי הקזת דם, והתאוריה רבת השנים של קלאודיוס גלנוס על ארבע הליחות. על חלקו בהשגה ובסיוע להקמת של מטעי הצינכונה בהודו הבריטית, זכה קלמנטס מרקהם לתואר אבירות. על תפקידו בהבאת הצינכונה לאינדונזיה, זכה האסקרל לתואר אבירות במסדר האריה ההולנדי.[20]
אקולוגיה
Cinchona officinalis, הקליפהפרו מציעה ענף של צינכונה למדע (מתוך תחריט מהמאה ה-17).איור מהמאה ה-19 של Cinchona calisaya
Cinchona pubescens גדל ללא בקרה באיים מסוימים, כמו איי גלאפגוס, שם הוא מהווה סיכון לתחרות בכמה מיני צמחים מקומיים.[21]
תרופה מסורתית
לא ברור אם נעשה שימוש בקליפת צינכונה בתרופות מסורתיות כלשהן בתוך קבוצות ילידי האנדים כאשר האירופים הבחינו בה לראשונה.[6] מאז התיעוד הרפואי המאושר הראשון שלו בתחילת המאה השבע-עשרה, הוא שימש כטיפול במלריה. שימוש זה זכה לפופולריות באירופה על ידי המתיישבים הספרדים של אמריקה הדרומית.[6] הקליפה מכילה אלקלואידים, כולל כינין וכינידין (Quinidine).[22] צינכונה היא המקור המעשי היחיד מבחינה כלכלית לכינין, תרופה שעדיין מומלצת בטיפול במלריה של הטפיל Plasmodium falciparum.[23][24]
אירופה
הבוטנאי האיטלקיפייטרו קסטלי (אנ') כתב פמפלט, הראוי לציון בהיותו הפרסום האיטלקי הראשון שהזכיר את הצינכונה. עד שנות ה-30 של המאה ה-17 (או שנות ה-40, תלוי בהתייחסות), הקליפה יוצאה לאירופה. בסוף שנות ה-40 של המאה ה-17 צוינה שיטת השימוש בקליפה ב-Schedula Romana (אנ'). החברה המלכותית של לונדון פרסמה בשנתה הראשונה (1666) "דו"ח על ספרו של ד"ר סידנהאם, שכותרתו, Methodus curandi febres..." (בלטינית: "שיטה לטיפול בחום").[25]
צ'ארלס השני, מלך אנגליה פנה לרוברט טלבור (Robert Talbor), שהתפרסם בזכות התרופה המופלאה שלו למלריה. מכיוון שבאותה תקופה הייתה הקליפה שרויה במחלוקת דתית, נתן טלבור למלך את מִרְתָּח[ב] הקליפה המרה בסודיות רבה. הטיפול העניק למלך הקלה מלאה מקדחת המלריה. בתמורה, הוצעה לטלבור חברות בקולג' המלכותי לרופאים היוקרתי.[26]
בשנת 1679 קרא לואי הארבעה עשר, מלך צרפת לטלבור, מכיוון שבנו סבל מקדחת של מלריה. לאחר טיפול מוצלח, זכה טלבור לתגמול מהמלך בסך 3,000 כתרי זהב וקצבה לכל החיים עבור מרשם זה. טלבור התבקש לשמור את האפיזודה כולה בסוד. לאחר מותו של טלבור, פרסם המלך הצרפתי את הנוסחה הזו: שבעה גרם של עלי ורדים, שתי אונקיות של מיץ לימון ומרתח חזק של קליפת הצינכונה המוגשת עם יין. נעשה שימוש ביין מכיוון שחלק מהאלקלואידים של קליפת הצינכונה אינם מסיסים במים, אך הם מסיסים באתנול שביין.[26] בשנת 1681 הביא ד"ר פרננדו מנדס מאנגליה לפורטוגל את האגוה דה אינגלטרה (אנ') ("מים אנגליים"), שבדומה למה שאירע לטלבור, "קיבל מתנה נאה מ(פדרו השני, מלך פורטוגל) בתנאי שיגלה לו את סוד הרכבם וימנע אותו מהציבור".[27]
ההומאופתיה באה לעולם כתוצאה מבדיקת קליפת הצינכונה. מייסד ההומאופתיה, סמואל האנמן, שם לב כשתרגם את ה-"Materia medica (אנ')" של ויליאם קאלן, שקאלן כתב כי ידוע שקליפה פרואנית מרפאת קדחת חוזרת.[29] האנמן לקח מדי יום מנה גדולה, ולא הומאופתית, של קליפה פרואנית. לאחר שבועיים, הוא אמר שהוא חש בתסמינים דמויי מלריה. הרעיון הזה של "כמו מרפא כמו" היה נקודת המוצא של כתביו על הומאופתיה. התסמינים של האנמן הוצעו על ידי חוקרים, הומאופתים וספקנים כאחד, כאינדיקטור לרגישות היתר שלו לכינין.[30]
גידול נרחב
הקליפה הייתה בעלת ערך רב לאירופאים בהרחבת הגישה למשאבים והניצול שלהם במושבות רחוקות וגם בבית. איסוף הקליפות היה לרוב הרסני מבחינה סביבתית, והרס מרחבים עצומים של עצים לקליפתם, עם תנאים קשים ושכר נמוך שלא אפשרו לילידים מלקטי הקליפות להסדיר חובות גם לאחר מותם.[31]
חקר נוסף של אגן האמזונאס וכלכלת הסחר במינים שונים של הקליפה במאה ה-18 תואר על ידי לרדנר גיבון (Lardner Gibbon):
... קליפה זו נאספה לראשונה בכמויות בשנת 1849, אם כי הייתה ידועה במשך שנים רבות. האיכות הטובה ביותר לא ממש שווה לזו של יונגאס, אלא רק שנייה לה. יש עוד ארבעה סוגים של קליפות נחותות, עבור חלקן הבנק משלם חמישה עשר דולר לקווינטל (אנ'). הטוב ביותר, על פי חוק, שווה חמישים וארבעה דולר. המשלוח לאריקה (Arica) הוא שבעה עשר דולר למטען של שלושה קווינטלים לפרדה. ששת אלפים קווינטלים של קליפה כבר נאספו מיוראקרס (Yuracares). הבנק הוקם בשנת 1851. מר [תאדאוס] האנקה (אנ') הזכיר את קיומה של קליפת הצינכונה בביקורו ביוראקרס ב-1796.
— Exploration of the Valley of the Amazon, by Lieut. Lardner Gibbon, USN. Vol. II, Ch. 6, pp. 146–47.
ההערכה הייתה שהאימפריה הבריטית ספגה הפסדים ישירים של 52 עד 62 מיליון פאונד בשנה עקב מחלת המלריה בכל שנה. לכן הייתה חשיבות רבה לאבטחת אספקת התרופה.[32] בשנת 1860, משלחת בריטית לאמריקה הדרומית בראשות קלמנטס מרקהם הבריחה בחזרה זרעים וצמחים של צינכונה, שנשתלו במספר אזורים של הודו הבריטית וסרי לנקה. בהודו, הם נשתלו באוטקמונד (אנ') על ידי ויליאם גרהם מקאיבור (William Graham McIvor). בסרי לנקה, הם ניטעו בגן הבוטני האקגלה (אנ') בינואר 1861. ג'יימס טיילור (James Taylor), חלוץ נטיעת התה בסרי לנקה, היה אחד מחלוצי גידול הצינכונה. עד 1883, התפשט שטח גידול הצינכונה בסרי לנקה ל-64,000 אקרים (260 קמ"ר), כאשר היצוא הגיע לשיא של 15 מיליון פאונד בשנת 1886. הגידול, בתחילה של Cinchona succirubra (כיום C. Pubescens), ואחר כך של C. Calisaya[33]) הורחב באמצעות עבודתם של הבוטנאי ג'ורג' קינג (אנ') ואחרים אל השטח ההררי של מחוז דרג'ילינג במערב בנגל. מפעלי לעיבוד הצינכונה הוקמו בנדובאטם בהרי נילגירי (אנ') ובמנגפו (אנ'), במערב בנגל. כינולוגים מונו לפקח על מיצוי אלקלואידים עם ג'ון ברוטון (John Broughton) בהרי נילגירי וצ'. י. ווד (.H. Wood) בדרג'ילינג. אחרים בתפקיד כללו דייוויד הופר (David Hooper) וג'ון אליוט הווארד (John Eliot Howard).[34][35]
הפרי של Cinchona pubescens
בשנת 1865 הוקמו במקסיקו "ניו וירג'יניה" ו"מושבה קרלוטה" על ידי מת'יו פונטיין מורי, חבר קונפדרציה לשעבר במלחמת האזרחים האמריקנית. חברי הקונפדרציה שלאחר המלחמה התפתו לשם על ידי מורי, אז "נציב ההגירה הקיסרי" של מקסימיליאן הראשון, קיסר מקסיקו, והארכידוכס מבית הבסבורג. כל מה ששרד משתי המושבות הללו הם מטעי הצינכונות הפורחים שהקים מורי באמצעות זרעים שנרכשו מאנגליה. זרעים אלו היו הראשונים שהוכנסו למקסיקו.
גידול הצינכונה הוביל משנות ה-90 לירידת מחיר הכינין, אך האיכות והייצור של הקליפה הגולמית על ידי ההולנדים באינדונזיה הובילו אותם לשלוט בשוקי העולם. יצרני התרופות המעובדות באירופה (במיוחד בגרמניה[36]), לעומת זאת, התמקחו וגרמו לתנודות במחירים, מה שהוביל להסכם צינכונה (Cinchona Agreement) בהובלת הולנד ב-1913 שהבטיח מחיר קבוע ליצרנים. לשכת קינה (Kina Bureau) באמסטרדם ויסתה מסחר זה.[37]
במהלך מלחמת העולם השנייה, היפנים כבשו את ג'אווה וארצות הברית איבדה גישה למטעי הצינכונה שסיפקו תרופות כינין קריטיות למלחמה. משלחות בוטניות בשם "משימות צינכונה" יצאו לדרך בין השנים 1942 ו-1944 כדי לחקור אזורים מבטיחים באמריקה הדרומית במאמץ לאתר מיני צינכונה שהכילו כינין וניתן לקצור אותם לייצור כינין. בנוסף להצלחה בסופו של דבר במטרה העיקרית שלהם, משלחות אלו זיהו גם מינים חדשים של צמחים ויצרו פרק חדש ביחסים הבינלאומיים בין ארצות הברית לאומות אחרות ביבשת-העל של אמריקה.
כימיה
אלקלואידים
מבנה כללי של אלקלואידים של Cinchona
קליפת העצים בסוג זה היא המקור למגוון אלקלואידים, שהמוכר שבהם הוא כינין, חומר מוריד חום שימושי במיוחד בטיפול במלריה[38] במשך זמן מה נעשה שימוש במיצוי תערובת של אלקלואידים מקליפת הצינכונה, הידועה בהודו בשם מוריד חום צינכונה. תערובת האלקלואידים או צורתה הגופרת מעורבת באלכוהול הייתה עם זאת מרה מאוד וגרמה לבחילה, בין שאר תופעות הלוואי.[39]
אלקלואידים של Cinchona כוללים:
צינכונין וצינכונידין (סטראואיזומרים עם R1 = ויניל, R2 = מימן)
כינין וכינידין (סטראואיזומרים עם R1 = ויניל, R2 = מתוקסי)
לצד האלקלואידים, קליפות צינכונה רבות מכילות חומצה צינכוטנית (אנ'), טאנין ייחודי, אשר על ידי חמצון מהיר מניב פלובפן (אנ') בצבע כהה[40] הנקרא צינכוני אדום,[41] חומצה צינכונו-פולווית, או צינכונה אדום.[42]
ב-1934, מאמצים להפוך את תרופות המלריה לזולות ויעילות לשימוש במדינות שונות, הובילו לפיתוח תקן בשם "טוטאקינה" (Totaquina) שהוצע על ידי ועדת המלריה של חבר הלאומים. טוטאקינה חייב מינימום של 70% אלקלואידים מתגבשים, מתוכם לפחות 15% היו כינין עם לא יותר מ-20% אלקלואידים אמורפיים.[43]
מינים
ישנם לפחות 24 מינים של צינכונה המוכרים על ידי בוטנאים.[44] יש כנראה כמה מינים ללא שם וצורות ביניים רבות שנוצרו עקב נטייתם של הצמחים לרביית כלאיים.[5]
^Andersson, Lennart; Antonelli, Alexandre (2005). "Phylogeny of the tribe Cinchoneae (Rubiaceae), its position in Cinchonoideae, and description of a new genus, Ciliosemina". Taxon. 54 (1): 17–28. doi:10.2307/25065412. JSTOR25065412.
^ 123Crawford, Matthew James (2014-01-01). "An Empire's Extract: Chemical Manipulations of Cinchona Bark in the Eighteenth-Century Spanish Atlantic World". Osiris. 29 (1): 215–229. doi:10.1086/678104. ISSN0369-7827. PMID26103756.
^Crespo, Fernando I. Ortiz (1995). "Fragoso, Monardes and pre-Chinchonian knowledge of Cinchona". Archives of Natural History. 22 (2): 169–181. doi:10.3366/anh.1995.22.2.169.
^Kirkbride Jr., Joseph H. (1982). "The Cinchona Species of Jose Celestino Mutis". Taxon. 31 (4): 693–697. doi:10.2307/1219686. JSTOR219686.
^Jaramillo-Arango, Jaime (1949). "A critical review of the basic facts in the history of Cinchona". Journal of the Linnean Society of London, Botany. 53 (352): 272–311. doi:10.1111/j.1095-8339.1949.tb00419.x.
^Williams, Donovan (1962). "Clements Robert Markham and the Introduction of the Cinchona Tree into British India, 1861". The Geographical Journal. 128 (4): 431–442. doi:10.2307/1792039. JSTOR1792039.
^Jäger, Heinke; Kowarik, Ingo (2010). "Resilience of Native Plant Community Following Manual Control of Invasive Cinchona pubescens in Galápagos". Restoration Ecology. 18: 103–112. doi:10.1111/j.1526-100X.2010.00657.x.
^Christensen, Søren Brøgger (2015). "Drugs and Drug Leads Based on Natural Products for Treatment and Prophylaxis of Malaria". Evidence-Based Validation of Herbal Medicine. pp. 307–319. doi:10.1016/B978-0-12-800874-4.00014-3. ISBN9780128008744.
^D'Esaguy, Augusto (במאי 1936). "Água de Inglaterra". Bulletin of the Institute of the History of Medicine. 4 (5): 404–408. JSTOR44438162. {{cite journal}}: (עזרה)
^Joseph P. Remington, Horatio C. Wood, ed. (1918). "Cinchona". The Dispensatory of the United States of America.
^Cowan, J. M. (1929). "Cinchona in the Empire. Progress and prospects of its cultivation". Empire Forestry Journal. 8 (1): 45–53. JSTOR42598886.
^Gammie, J. A. (1888). "Manufacture of Quinine in India". Bulletin of Miscellaneous Information (Royal Botanic Gardens, Kew). 1888 (18): 139–144. doi:10.2307/4114959. JSTOR4114959.
^"Introduction of Cinchona to India". Bulletin of Miscellaneous Information (Royal Botanic Gardens, Kew). 1931 (3): 113–117. 1931. doi:10.2307/4102564. JSTOR4102564.
^van der Hoogte, Arjo Roersch; Pieters, Toine (2015). "Science, industry and the colonial state: a shift from a German - to a Dutch-controlled cinchona and quinine cartel (1880–1920)". History and Technology. 31: 2–36. doi:10.1080/07341512.2015.1068005.
^Goss, Andrew (2014). "Building the world's supply of quinine: Dutch colonialism and the origins of a global pharmaceutical industry". Endeavour. 38 (1): 8–18. doi:10.1016/j.endeavour.2013.10.002. PMID24287061.
.jpg)
