Prolactina

Prolactina.

A prolactina (PRL) tamén chamada hormona luteotrópica (LTH) [1] é unha hormona proteica segregada na hipófise e noutras células extrahipofisarias, que nos humanos está codificada no xene PRL situado no cromosoma 6.[2]

Foi descuberta por Henry Friesen. Aínda que a prolactina é coñecida principalmente polo seu papel na lactación dos mamíferos, existe tamén en vertebrados tan antigos como os peixes, nos cales as súas principais misións están relacionadas co control do equilibrio de sales e auga no corpo.

A prolactina actúa tamén de modo similar a unha citocina e como un importante regulador do sistema inmunitario. A prolactina ten importantes funcións relacionadas co ciclo celular como factor de crecemento, diferenciación e antiapoptótico. Actuando como factor de crecemento que se une a receptores de citocinas ten tamén unha profunda influencia na hematopoese, anxioxénese e está implicado na regulación da coagulación sanguínea a través de varias vías. En conxunto, "informouse de máis de 300 accións distintas da PRL en varios vertebrados, como efectos no equilibrio de auga e sales, crecemento e desenvolvemento, endocrinoloxía e metabolismo, cerebro e comportamento, reprodución, e regulación inmune e protección".[3] A prolactina actúa de modo endócrino, parácrino e autócrino, a través do receptor da prolactina e un gran número de receptores de citocinas.[3]

A prolactina secrétase polas células lactotropas da adenohipófise ou pituitaria anterior (e por outras células extrahipofisarias). A secreción hipofisaria de prolactina está regulada por neuronas endócrinas do hipotálamo, as máis importantes das cales son as neuronas neurosecretoras do tuberoinfundíbulo (TIDA) do núcleo arqueado, que segregan dopamina que actúa sobre o receptor D2 das células lactotropas, causando a inhibición da secreción de prolactina. O factor ou hormona liberadora da tirotropina (TRH) ten un efecto estimulatorio sobre a liberación de prolactina.

O péptido intestinal vasoactivo (VIP) e o péptido histidina isoleucina axudan a regular a secreción de prolactina nos humanos, pero as funcións destas hormonas nas aves parecen ser bastante diferentes.[4]

A prolactina clasifícase ás veces como gonadotropina [5], aínda que nos humanos ten só un feble efecto luteotrópico, e o seu efecto de supresión das hormonas gonadotrópicas clásicas é máis importante.[6]

Efectos

A prolactina ten moitos efectos incluíndo regular a lactación e estimular a proliferación das células precursoras dos oligodendrocitos.

Estimula as glándulas mamarias a producir leite para a lactación: O incremento da concentración sérica de prolactina durante o embarazo causa o aumento de tamaño das glándulas mamarias e prepáraas para a produción de leite. Porén, os niveis altos de proxesterona durante o embarazo suprimen a produción de leite. A produción de leite empeza normalmente cando os niveis de proxesterona caen ao final do embarazo e se produce o estímulo de succión. Ás veces, os bebés recentemente nados (machos e femias) secretan unha substancia leitosa polas súas mamilas. Isto está en parte causado pola produción materna de prolactina e outras hormonas.

A prolactina inflúe no orgasmo: A hormona contrarresta o efecto da dopamina, a cal é responsable da excitación sexual. Pénsase que isto causa o período sexual refractario.[7] A cantidade de prolactina pode ser un indicador da cantidade de satisfacción sexual e de relaxación. En casos pouco frecuentes sospéitase que as grandes cantidades de PRL son responsables da disfunción eréctil e da perda da libido (ver hiperprolactinemia).

A prolactina tamén estimula a proliferación das células precursoras dos oligodendrocitos. Estas células diferéncianse en oligodendrocitos, as células responsables da formación das vaíñas de mielina dos axóns das neuronas do sistema nervioso central.[8]

A prolactina tamén ten outros efectos como contribuír á síntese do surfactante pulmonar fetal ao final da xestación e da inmunotolerancia do feto polo organismo materno durante o embarazo; tamén fai decrecer os niveis normais de hormonas sexuais (estróxeno nas mulleres e testosterona nos homes).[9] Esta inhibición dos esteroides sexuais é a responsable da perda do ciclo menstrual en mulleres lactantes e da osteoporose asociada coa lactación. A prolactina tamén aumenta os receptores da hormona luteinizante nas células de Leydig, o que ten como resultado a secreción de testosterona, que estimulará a espermatoxénese. A prolactina atrasa o recrecemento do pelo nos ratos.[10]

A prolactina promove a neuroxénese [11].

Produción e regulación

Nos humanos a prolactina prodúcese polo menos na hipófise ou pituitaria, decidua, miometrio, seos, linfocitos e outros leucocitos e na próstata.[12][13]

A prolactina da pituitaria está controlada polo factor de transcrición Pit-1 e en última instancia pola dopamina; a prolactina extrahipofisaria está controlada por un promotor superdistal e aparentemente non se ve afectada pola dopamina.[13]

Nas células da decidua e nos linfocitos o promotor distal e a expresión de prolactina están estimulados polo AMP cíclico (AMPc). A resposta ao AMPc está mediada por un elemento de resposta ao AMPc imperfecto e dúas proteínas de unión a CAAT/amplificadores (CAAT/enhancers) ou proteínas C/EBP.[13] A proxesterona estimula a síntese de prolactina no endometrio pero diminúea no miometrio e no tecido glandular mamario.[14] Porén, os seos e outros tecidos poden tamén expresar o promotor Pit-1 ademais do promotor distal.

A produción extrapituitaria de prolactina pénsase que é un caso especial nos humanos e primates e pode funcionar principalmente para regulacións específicas de tecido parácrinas e autócrinas. Hipotetízase que noutros vertebrados como o rato un efecto específico de tecido similar é realizado por unha gran familia de proteínas similares á prolactina controladas por polo menos 26 xenes de PRL parálogos non presentes nos primates.[13]

Varición nos niveis

Hai un ciclo diúrno e ovulatorio na secreción de PRL. En moitos mamíferos hai tamén un cambio estacional na produción desta hormona.

Durante o embarazo, os niveis altos circulantes de estróxenos e proxesterona inhiben a acción da prolactina sobre a produción de leite. Despois do parto, a produción reducida de estróxenos e proxesterona permite á prolactina inducir a lactación.

Despois do parto, os niveis de prolactina caen a medida que os estímulos internos para a súa secreción desaparecen. A succión do meniño lactante na mamila é a que promove despois a liberación de prolactina, mantendo a capacidade de lactación. A succión activa mecanorreceptores situados arredor da mamila. Estes sinais son transportados por fibras nerviosas pola medula espiñal ata o hipotálamo, onde cambios na actividade eléctrica das neuronas que regulan a hipófise causan un incremento na secreción de prolactina. O estímulo de succión tamén desencadea a liberación de oxitocina na neurohipófise ou pituitaria posterior, que dispara a exección de leite. Por tanto, a PRL controla a produción de leite (lactoxénese) pero non o reflexo de exección; a elevación de prolactina enche o peito de leite preparando a seguinte toma que fará o bebé.

Nas circunstancias habituais, en ausencia de galactorrea, a lactación cesará unha ou dúas semanas despois de rematar a lactación (desteta).

Tamén se atopou que comparando os machos non emparellados cos que acaban de ser pais ou esperan ser proximamente pais, nestes dous últimos aumentan os niveis de prolactina.[15]

Os niveis de prolactina altos tenden a suprimir o ciclo ovulatorio inhibindo a secreción de FSH e de GnRH. Os niveis altos de prolactina poden tamén contribuír a problemas de saúde mental.

Os niveis de prolactina aumentan ata un pico durante o sono REM, e nas primeiras horas da mañá. Os niveis poden subir despois do exercicio, comidas, relacións sexuais, operacións cirúrxicas menores,[16] ou despois de ataques epilépticos.[17]

A hipersecreción de prolactina é máis común ca a hiposecreción. A hiperprolactinemia é a anormalidade máis frecuente nos tumores de adenohipófise. Os signos clínicos son: lactación alterada, falta de menstruación, infertilidade nas femias, e impotencia nos machos.

Estrutura

A estrutura da prolactina é similar á da hormona do crecemento e do lactóxeno placentario. A molécula está pregada debido ás súas tres pontes disulfuro. Describiuse unha significativa heteroxeneidade na molécula, polo que os bioensaios e inmunoensaios poden dar diferentes resultados debido á diferente glicosilación, fosforilación, sulfatación, e degradación observada. A forma non glicosilada da prolactina é a forma dominante segregada pola hipófise.

Existen principalmente tres formas de prolactina en canto ao seu tamaño:

  • Prolactina pequena, que é a forma predominante.[18] Ten un peso molecular de aproximadamente 22 kDa.[18] É un polipéptido dunha soa cadea de 198 aminoácidos, e é aparentemente o resultado da eliminación dalgúns aminoácidos.
  • Prolactina grande, que ten aproximadamente 48 kDa.[18] Pode ser o produto da interacción de varias moléculas de prolactina. Parece ter pouca ou ningunha actividade biolóxica.[19]
  • Prolactina moi grande, de aproximadamente 150 kDa.[18] Parece ter unha pequena actividade biolóxica.[20]

Os niveis das máis grandes son algo maiores durante o período inicial posparto.[21]

O Pit-1 é un factor de transcrición que se une ao xene da prolactina en varios sitios permitindo a produción de prolactina na hipófise. Uns reguladores chave da produción de prolactina son os estróxenos, que potencian o crecemento das células produtoras de prolactina e estimulan a produción de prolactina directamente, e tamén suprimen a dopamina.

Os receptores da prolactina humana son insensibles á prolactina de rato.[22]

Receptores da prolactina

Artigo principal: Receptor da prolactina.

Os receptores da prolactina están presentes nas glándulas mamarias, ovarios, hipófise, corazón, pulmóns, timo, bazo, fígado, páncreas, ril, glándula suprarrenal, útero, músculo esquelético, pel, e áreas do sistema nervioso central.[23] Cando a prolactina se une ao seu receptor, causa que este se dimerice con outro receptor de prolactina. Isto ten como resultado a activación da quinase Xano 2, unha tirosina quinase que inicia a vía JAK-STAT. A activación do receptor de prolactina tamén orixina a activación de proteínas quinases activadas por mitóxenos e a Src quinase.[23]

Utilidade en diagnósticos

Os niveis de prolactina poden ser analizados como parte dun diagnóstico diferencial de hormonas sexuais, xa que a secreción elevada de prolactina pode suprimir a secreción de FSH e GnRH, orixinando hipogonadismo, e por veces causando disfunción eréctil nos homes.

Os niveis de prolactina poden ter algunha utilidade para distinguir un ataque epiléptico dunha crise psicoxénica non epiléptica. O nivel sérico de prolactina xeralmente aumenta despois dun ataque epiléptico.[24]

Rangos de referencia

As directrices xerais para diagnosticar o exceso de prolactina (hiperprolactinemia) definen o limiar normal de prolactina en 25 µg/L para as mulleres, e 20 µg/L para os homes.[23] As directrices para a diagnose da deficiencia de prolactina (hipoprolactinemia) defínense como niveis por debaixo de 3 µg/L nas mulleres,[25][26] e 5 µg/L nos homes.[27][28][29] Porén, os diferentes laboratorios empregan distintos métodos de ensaio e medida para medir os niveis de prolactina, polo que moitas veces son eles os que determinan os rangos de referencia.[23][30] Ademais, os niveis de prolactina tamén varían con factores como, por exemplo, a idade,[31] sexo,[31] fase do ciclo menstrual,[31] ou embarazo.[31] Deben considerarse as circunstancias que rodean cada medición dos niveis de prolactina (tipo de ensaio, condicións do paciente etc.) para interpretar correctamente a medición.[23]

A seguinte lista ilustra as variacións obtidas en medicións de prolactina normais en diferentes poboacións. Os valores de prolactina obtivéronse de grupos de control específicos de varios tamaños utilizando o ensaio IMMULITE.[31]

Valores típicos de prolactina (µg/L):

  • Muller, fase folicular (n = 803), 12,1 µg/L.
  • Muller, fase lútea (n = 699), 13,9 µg/L.
  • Muller, medio ciclo (n = 53), 17 µg/L.
  • Muller, ciclo completo (n = 1555), 13,0 µg/L.
  • Muller, preñada, 1º trimestre (n = 39), 16 µg/L.
  • Muller, preñada, 2º trimestre (n = 52), 49 µg/L.
  • Muller, preñada, 3º trimestre (n = 54), 113 µg/L.
  • Homes, 21–30 (n = 50), 9,2 µg/L.
  • Homes, 31–40 (n = 50), 7,1 µg/L.
  • Homes, 41–50 (n = 50), 7,0 µg/L.
  • Homes, 51–60 (n = 50), 6,2 µg/L.
  • Homes, 61–70 (n = 50), 6.9 µg/L.

Variabilidade entre métodos

A seguinte táboa ilustra a variabilidade nos rangos de referencia de prolactina entre algúns métodos de ensaio utilizados comunmente, usando un grupo de control de profesionais sanitarios con boa saúde (53 homes, idade 20–64 anos, media 28 anos; 97 mulleres, idade 19–59 anos, media 29 anos) en Essex, Inglaterra:[30]

Métodos de ensaio Prolactina
media		 Límite inferior
2,5º percentil		 Límite superior
97,5º percentil
µg/L mIU/L µg/L mIU/L µg/L mIU/L
Mulleres
Centaur 7,92 168 3,35 71 16,4 348
Immulite 9,25 196 3,54 75 18,7 396
Access 9,06 192 3,63 77 19,3 408
AIA 9,52[32] 257[32] 3,89[32] 105[32] 20,3[32] 548[32]
Elecsys 10,5 222 4,15 88 23,2 492
Architect 10,6 225 4,62 98 21,1 447
Homes
Access 6,89 146 2,74 58 13,1 277
Centaur 7,88 167 2,97 63 12,4 262
Immulite 7,45 158 3,30 70 13,3 281
AIA 7,81[32] 211[32] 3,30[32] 89[32] 13,5[32] 365[32]
Elecsys 8,49 180 3,40 72 15,6 331
Architect 8,87 188 4,01 85 14,6 310

Un exemplo de utilización da táboa é, por exemplo, se usamos o ensaio Centaur para estimar os valores de prolactina en µg/L para mulleres, a media sería 7,92 µg/L, e o rango de referencia sería 3,35–16m4 µg/L.

Condicións asociadas co incremento da secreción de prolactina

A hiperprolactinemia, ou exceso de prolactina sérica, está asociado con hipoestroxenismo, infertilidade anovulatoria, oligomenorrea, amenorrea, lactación inesperada, e perda da libido nas mulleres, e disfunción eréctil e perda de libido nos homes.

A hiperprolactinemia pode orixinarse por:

Condicións asociadas coa diminución da prolactina

A hipoprolactinemia, ou deficiencia sérica de prolactina, está asociada con disfuncións ováricas na muller,[25][26] e síndrome metabólica, ansiedade, disfunción eréctil arterioxénica, exaculación precoz,[27] oligozoospermia, astenospermia, hipofunción das vesículas seminais, e hipoandroxenismo [28] nos homes. Un estudo mostrou que se recuperaban as características normais do esperma cando os niveis de prolactina volvían aos valores normais en homes hipoprolactinemicos.[29]

A hipoprolactinemia pode orixinarse por:

Notas

  1. ↑ UniProt Prolactin
  2. ↑ Evans AM, Petersen JW, Sekhon GS, DeMars R (1989). "Mapping of prolactin and tumor necrosis factor-beta genes on human chromosome 6p using lymphoblastoid cell deletion mutants". Somat. Cell Mol. Genet. 15 (3): 203–13. PMID 2567059. doi:10.1007/BF01534871. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Bole-Feysot, C.; Goffin, V.; Edery, M.; Binart, N.; Kelly, P. A. (1998). "Prolactin (PRL) and its receptor: Actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice". Endocrine reviews 19 (3): 225–268. doi:10.1210/er.19.3.225. PMID 9626554.
  4. ↑ Kulick R, Chaiseha Y, Kang S, Rozenboim I, El Halawani M (2005). "The relative importance of vasoactive intestinal peptide and peptide histidine isoleucine as physiological regulators of prolactin in the domestic turkey". Gen Comp Endocrinol 142 (3): 267–73. PMID 15935152. doi:10.1016/j.ygcen.2004.12.024. 
  5. ↑ Marieb, E.N. and Hoehn, K. (2006). Human Physiology & Anatomy. 7th ed. London: Benjamin Cummings. p605
  6. ↑ MESH entry on Gonadotropins
  7. ↑ New Scientist article on prolactin function relating to sex—University of Paisley and the ETH Zürich
  8. ↑ Gregg C, Shikar V, Larsen P; et al. (2007). "White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS". J. Neurosci. 27 (8): 1812–23. PMID 17314279. doi:10.1523/JNEUROSCI.4441-06.2007. 
  9. ↑ Prolactinoma—Mayo Clinic
  10. ↑ Craven AJ, Nixon AJ, Ashby MG; et al. (2006). "Prolactin delays hair regrowth in mice". J. Endocrinol. 191 (2): 415–25. PMID 17088411. doi:10.1677/joe.1.06685. Arquivado dende o orixinal o 07 de febreiro de 2011. Consultado o 20 de febreiro de 2012. 
  11. ↑ Tetsuro Shingo, Christopher Gregg, Emeka Enwere, Hirokazu Fujikawa, Rozina Hassam, Colleen Geary, James C. Cross and Samuel Weiss. Pregnancy-Stimulated Neurogenesis in the Adult Female Forebrain Mediated by Prolactin. Science 3 January 2003. Vol. 299 no. 5603 pp. 117-120. DOI: 10.1126/science.1076647. [1]
  12. ↑ Ben-Jonathan, N.; Mershon, J. L.; Allen, D. L.; Steinmetz, R. W. (1996). "Extrapituitary prolactin: Distribution, regulation, functions, and clinical aspects". Endocrine reviews 17 (6): 639–669. PMID 8969972.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Gerlo, S.; Davis, J. R. E.; Mager, D. L.; Kooijman, R. (2006). "Prolactin in man: A tale of two promoters". BioEssays 28 (10): 1051–1055. doi:10.1002/bies.20468. PMC 1891148. PMID 16998840. [2][Ligazón morta].
  14. ↑ Zinger, M.; McFarland, M.; Ben-Jonathan, N. (2003). "Prolactin expression and secretion by human breast glandular and adipose tissue explants". The Journal of clinical endocrinology and metabolism 88 (2): 689–696. PMID 12574200.
  15. ↑ Nelson, R.J. (2005). An introduction to behavioral endocrinology (3rd ed.)/ Sunderland, MA: Sinauer Associates.
  16. ↑ Melmed S, Jameson JL (2005). "333 Disorders of the Anterior Pituitary and Hypothalamus". En Jameson JN, Kasper DL, Harrison TR, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL. Harrison's principles of internal medicine (16th ed.). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. ISBN 0-07-140235-7. Arquivado dende o orixinal o 19 de febreiro de 2014. 
  17. ↑ Mellors JDC (2005). "The approach to patients with "non-epileptic seizures"". Postgrad Med J. 81 (958): 498–504. PMC 1743326. PMID 16085740. doi:10.1136/pgmj.2004.029785. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 18,3 [1] Sabharwal, P.; Glaser, R.; Lafuse, W.; Varma, S.; Liu, Q.; Arkins, S.; Kooijman, R.; Kutz, L. et al (1992). "Prolactin synthesized and secreted by human peripheral blood mononuclear cells: an autocrine growth factor for lymphoproliferation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (16): 7713–7716. Bibcode 1992PNAS...89.7713S. doi:10.1073/pnas.89.16.7713. PMC 49781. PMID 1502189. [3][Ligazón morta]. In turn citing: [4] Arquivado 15 de setembro de 2019 en Wayback Machine.
    • Kiefer, K. A. & Malarkey, W. B. (1978) J. Clin. Endocrinol.
    Metab. 46, 119–124.
  19. ↑ Garnier, P. E.; Aubert, M. L.; Kaplan, S. L.; Grumbach, M. M. (1978). "Heterogeneity of Pituitary and Plasma Prolactin in Man: Decreased Affinity of "Big" Prolactin in a Radioreceptor Assay and Evidence for Its Secretion". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 47 (6): 1273–1281. doi:10.1210/jcem-47-6-1273.
  20. ↑ Lelte, Valerlano; Cosby, Helle; Sobrinho, Luis G.; Fresnoza, Agnes; Santos, M. Amparo; Frlesen, Henry G. (1992). "Characterization of big, big prolactin in patients with hyperprolactinaemia". Clinical Endocrinology 37 (4): 365–372. doi:10.1111/j.1365-2265.1992.tb02340.x. PMID 1483294.
  21. ↑ Kamel, MA; Neulen, J; Sayed, GH; Salem, HT; Breckwoldt, M (1993). "Heterogeneity of human prolactin levels in serum during the early postpartum period". Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 7 (3): 173–7. PMID 8291454.[2] [5]
  22. ↑ Utama FE, LeBaron MJ, Neilson LM; et al. (2006). "Human prolactin receptors are insensitive to mouse prolactin: implications for xenotransplant modeling of human breast cancer in mice". J. Endocrinol. 188 (3): 589–601. PMID 16522738. doi:10.1677/joe.1.06560. Arquivado dende o orixinal o 05 de xullo de 2010. Consultado o 20 de febreiro de 2012. 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 Mancini, T.; Casanueva, FF; Giustina, A (2008). "Hyperprolactinemia and Prolactinomas". Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 37 (1): 67. PMID 18226731. doi:10.1016/j.ecl.2007.10.013. 
  24. ↑ Banerjee S, Paul P, Talib V (2004). "Serum prolactin in seizure disorders". Indian Pediatr 41 (8): 827–31. PMID 15347871. 
  25. ↑ 25,0 25,1 Kauppila A, Martikainen H, Puistola U, Reinilä M, Rönnberg L (1988). "Hypoprolactinemia and ovarian function". Fertil Steril. 49 (3): 437–41. PMID 3342895. 
  26. ↑ 26,0 26,1 Schwärzler P, Untergasser G, Hermann M, Dirnhofer S, Abendstein B, Berger P (1997). "Prolactin gene expression and prolactin protein in premenopausal and postmenopausal human ovaries". Fertil Steril. 68 (4): 696–701. PMID 9341613. doi:10.1016/S0015-0282(97)00320-8. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Corona G, Mannucci E, Jannini EA, Lotti F, Ricca V, Monami M, Boddi V, Bandini E, Balercia G, Forti G, Maggi M (2009). "Hypoprolactinemia: a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction". J Sex Med. 6 (5): 1457–66. PMID 19210705. doi:10.1111/j.1743-6109.2008.01206.x. 
  28. ↑ 28,0 28,1 Gonzales GF, Velasquez G, Garcia-Hjarles M (1989). "Hypoprolactinemia as related to seminal quality and serum testosterone". Arch Androl. 23 (3): 259–65. PMID 2619414. doi:10.3109/01485018908986849. 
  29. ↑ 29,0 29,1 Ufearo CS, Orisakwe OE (1995). "Restoration of normal sperm characteristics in hypoprolactinemic infertile men treated with metoclopramide and exogenous human prolactin". Clin Pharmacol Ther. 58 (3): 354–9. PMID 7554710. doi:10.1016/0009-9236(95)90253-8. 
  30. ↑ 30,0 30,1 Table 2 in Beltran, L; Fahie-Wilson, MN; McKenna, TJ; Kavanagh, L; Smith, TP (2008 Oct). "Serum total prolactin and monomeric prolactin reference intervals determined by precipitation with polyethylene glycol: evaluation and validation on common immunoassay platforms". Clinical Chemistry 54 (10): 1673–81. doi:10.1373/clinchem.2008.105312. PMID 18719199. Table 2 Arquivado 09 de novembro de 2011 en Wayback Machine.
  31. ↑ 31,0 31,1 31,2 31,3 31,4 Prolaktin Arquivado 28 de xullo de 2011 en Wayback Machine. at medical.siemens.com—reference ranges as determined from the IMMULITE assay method
  32. ↑ 32,00 32,01 32,02 32,03 32,04 32,05 32,06 32,07 32,08 32,09 32,10 32,11 Os valores do ensaio AIA son tamén de Table 2 Arquivado 09 de novembro de 2011 en Wayback Machine. en Brendan 2008, como os outros valores, pero usa un factor de conversión diferente de 27,0 mIU/L por µg/L, tomado do segundo estándar internacional, IS 83/562).

Véxase tamén

Outros artigos

Ligazóns externas

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!