Anxioxénese

Non confundir con vasculoxénese.
Vasculoxénese seguida de anxioxénese.
Inicio da anxioxénese nun vaso sanguíneo

A anxioxénese[1] é o proceso fisiolóxico por medio do cal se forman novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes,[2][3][4] que foron formados na etapa previa de vasculoxénese (formación dos primeiros vasos de novo no embrión). A anxioxénese continúa o crecemento da vasculatura por procesos de brote e división.[5] A vasculoxénese é a formación durante a embrioxénese de células endoteliais a partir de células precursoras do mesoderma[6] e por neovascularización, aínda que as distincións non sempre son precisas (especialmente en textos vellos). Os primeiros vasos no embrión en desenvolvemento fórmanse por vasculoxénese, despois da cal a anxioxénese é a responsable da maioría, se non todo, o crecemento de vasos sanguíneos durante o desenvolvemento e nas enfermidades.[7] Vascularización é un termo con significado parecido ao de anxioxénese.[8]

A anxioxénese é un proceso normal e vital durante o crecemento e o desenvolvemento, así como na curación de feridas e na formación de tecido de granulación. Porén, é tamén un paso fundamenal na transición de tumores desde un estado benigno a outro maligno, o que motivou o uso de inhibidores da anxioxénese no tratamento do cancro. O papel esencial da anxioxénese no crecemento dos tumores propúxoo inicialmente en 1971 Judah Folkman, quen describiu os tumores como "quentes e sanguíneos",[9] o que ilustraba que, polo menos para moitos tipos de tumores, a alta perfusión e incluso a hiperemia son algo característico.

Tipos

Anxioxénese por brote

A anxioxénese por brote foi a primeira forma identificada de anxioxénese e debido a isto é moito máis coñecida que a anxioxénese intususceptiva (por división). Desenvólvese pasando por varios estadios ben caracterizados. O sinal inicial procede de áreas de tecido que están desprovistas de vascularización. A hipoxia reinante nestas áreas causa que o tecido demande máis nutrientes e oxíxeno que permitan que o tecido leve a cabo as súas actividades metabólicas. Por isto, as células parenquimáticas segregan o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF-A), que é un factor de crecemento proanxioxénico.[10] Estes sinais biolóxicos activan receptores das células endoteliais presentes nos vasos sanguíneos preexistentes. En segundo lugar, as células endoteliais activadas, tamén chamadas células dos extremos, empezan a liberar encimas chamados proteases que degradan a membrana basal para permitir que as células endoteliais escapen das paredes do vaso orixinal (parental). Entón, as células endoteliais proliferan pola matriz que as rodea e forman brotes sólidos que conectan vasos veciños. As células que proliferan están localizadas detrás das células dos extremos e denomínanse células do talo. A proliferación destas células permite que o brote capilar creza en lonxitude simultaneamente.[11]

A medida que os brotes se estenden cara á fonte do estímulo da anxioxénese, as células endoteliais migran en tándem, usando moléculas de adhesión chamadas integrinas. Estes brotes forman despois aneis que se converten no lume de vasos completos a medida que as células migran ao sitio da anxioxénese. O brote medra varios milímetros por día e permite que crezan novos vasos a través dos ocos na vasculatura. A vasculoxénese por brote é marcadamente diferente da anxioxénese por división, porque a primeira forma vasos completamente novos, como ramificacións, en vez de dividir o lume vasos que xa existían.

Anxioxénese intususceptiva ou por división

A anxioxénese intususceptiva, tamén coñecida como anxioxénese por división, é a formación dun novo vaso sanguíneo pola división en dous dun vaso preexistente. Isto prodúcese porque o lume interno do vaso queda dividido en dous, non porque o vaso forme unha ramificación que se esgalla lateralmente do vaso principal.

A intususcepción observouse primeiro en ratas neonatas. Neste tipo de formación de vasos sanguíneos, a parede capilar esténdese no lume para dividir un determinado vaso en dous desde o seu interior. Distínguense catro fases na anxioxénese intususceptiva:[11]

  1. As dúas paredes capilares opostas esténdense establecen unha zona de contacto no centro do vaso.
  2. As unións celulares endoteliais reorganízanse e a bicapa do vaso é perforada para permitir que os factores de crecemento e as células penetren no lume.
  3. Fórmase un núcleo entre os dous novos vasos na zona de contacto que se enche con pericitos e miofibroblastos. Estas células empezan a depositar fibras de coláxeno no núcleo mencionado para proporcionar unha matriz extracelular para o crecemento do lume do vaso.
  4. Finalmente, o núcleo do vaso desenvóvese sen alteracións da estrutura básica.

A intususcepción é importante porque é unha reorganización de células existentes. Permite un amplo incremento no número de capilares sen un incremento correspondente no número de células endoteliais. Isto é especialmente importante no desenvolvemento embrionario, xa que nesa etapa non hai recursos dabondo para crear unha rica microvasculatura con novas células cada vez que se desenvolve un novo vaso.[12]

Fisioloxía

Estimulación mecánica

A estimulación mecánica da anxioxénese non está ben descrita. Hai moita controversia sobre se a tensión de cizalla que actúa sobre os capilares causa a anxioxénese, aínda que os coñecementos actuais suxiren que o aumento das contraccións musculares pode incrementar a anxioxénese.[13] Isto pode deberse a un incfremento na produción de óxido nítrico (NO) durante o exercicio. O óxido nítrico orixina vasodilatación dos vasos sanguíneos.

Estimulación química

A estimulación química da anxioxénese realízana varias proteínas anxioxénicas como as integrinas, así como as prostaglandinas, incluíndo varios factores de crecemento como VEGF ou FGF.

Estimulador Mecanismo
FGF Promove a proliferación e diferenciación de células endoteliais, células do músculo liso e fibroblastos
VEGF Afecta a permeabilidade
VEGFR e NRP1 Integran sinais de supervivencia
Ang1 e Ang2 Estabilizan os vasos
PDGF (homodímero BB) e PDGFR Recrutan células do músculo liso
TGF-β, endoglina e receptor de TGF-β ↑Produción de matriz extracelular
CCL2 Recruta linfocitos aos sitios de inflamación
Histamina
Integrinas αVβ3, αVβ5 ([14]) e α5β1 Únense a macromoléculas da matriz e a proteinases
VE-cadherina e CD31 Moléculas xuncionais endoteliais
Efrina Determina a formación de arterias ou veas
Activador do plasminóxeno Remodela a matriz extracelular, libera e activa factores de crecemento
Inhibidor do activador do plasminóxeno 1 Estabiliza os vasos próximos
eNOS e COX-2
AC133 Regula a diferenciación de anxioblastos
ID1/ID3 Regula a transdiferenciación endotelial
Semaforinas de clase 3 Modulan a adhesión de células endoteliais, a migración, proliferación e apoptose. Alteran a permeabilidade vascular[15]
Nogo-A Regula a migración e proliferación de células endoteliais.[16] Altera a permeabilidade vascular.[17]

FGF

A familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) cos seus membros máis prototípicos FGF-1 (FGF ácido) e FGF-2 (FGF básico) consta polo menos de 22 membros coñecidos.[18] A maioría constan dunha soa cadea polipeptídica de 16-18 kDa e mostran alta afinidade pola heparina e o heparán sulfato. En xeral, os FGFs estimulan diversas funcóns celulares ao unirse a receptores para o FGF da superficie celular en presenza de proteoglicanos de heparina. A familia do receptor de FGF comprende sete membros e todas estas proteínas receptoras son tirosina quinases receptoras dunha soa cadea polipeptídica, que son activadas por autofosforilación inducida por un mecanismo de dimerización do receptor mediada polo FGF. A activación do receptor dá lugar a un cadoiro de transdución de sinais que leva á activación xénica e diversas respostas biolóxicas, como a diferenciación celular, proliferación e disolución da matriz, iniciando así un proceso de actividade mitoxénica esencial para o crecemento de células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas.

O FGF-1, como caso único entre os 22 membros da familia do FGF, pode unirse aos sete subtipos de receptores de FGF, o que o fai o membro cun espectro de acción máis amplo da familia FGF e un potente mitóxeno para diversos tipos celulares necesarios para armar unha resposta anxioxénica en tecidos danados (hipóxicos), onde ocorre a regulación á alza dos receptores de FGF.[19] O FGF-1 estimula a proliferación e diferenciación de todos os tipos celulares necesarios para construír un vaso arterial, incluíndo células endoteliais e células do músculo liso; este feito distingue o FGF-1 doutros factores de crecemento proanxioxénicos, como o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF), que conduce primariamente á formación de novos capilares.[20][21]

Ademais do FGF-1, unha das máis importantes funcións do factor de crecemento de fibroblastos 2 ou básico (FGF-2 ou bFGF) é promocionar a proliferación de células endoteliais e a organización física de ditas células en estruturas de tipo tubular, promovendo así a anxioxénese. O FGF-2 é un factor anxioxénico máis potente que o VEGF ou o PDGF (factor de crecemento derivado de plaquetas); porén, é menos potente que o FGF-1. Ademais de estimularen o crecemento de vasos sanguíneos, o FGF-1 ou ácido (aFGF) e o FGF-2 ou básico (bFGF) son importantes actores na curación de feridas. Estimulan a proliferación de fibroblastos e células endoteliais que dan lugar á anxioxénese e desenvolvemento do tecido de granulación; ambos os dous incrementan a subministración de sangue e enchen os espazos ou cavidades en feridas nas fases iniciais do proceso de curación da ferida.

VEGF

O factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) está demostrado que contribúe de forma importante á anxioxénese, incrementando o número de capilares nunha rede capilar. Os estudos in vitro iniciais demostraron que as céllas endoteliais dos capilares de bovinos proliferan e mostran signos de estruturas de tubos baixo estimulación polo VEGF e o bFGF, aínda que os resultados eran máis pronunciados co VEGF.[22] A regulación á alza do VEGF é un importante compoñente da resposta fisiolóxica ao exercicio e o seu papel na anxioxénese sospéitase que é un posible tratamento en lesións vasculares.[23][24][25][26] Os estudos in vitro demostran claramente que o VEGF é un potente estimulator da anxioxénese porque, na súa presenza, as células endoteliais proliferan e migran, formando finalmente estruturas tubulares que lembran capilares.[13] O VEGF causa un masivo cadoiro de sinalización en células endoteliais. A súa unión ao receptor de VEGF 2 (VEGFR-2) inicia un cadoiro de sinalización de tirosina quinase que estimula a produción de factores que estimulan variadamente a permeabilidade dos vasos (eNOS, producindo óxido nítrico, NO), a proliferación/supervivencia (bFGF), a migración (ICAMs/VCAMs/MMPs) e finalmente a diferenciación en vasos sanguíneos maduros. Mecanicamente, o VEGF é regulado á alza coas contraccións musculares como resultado dun incremento do fluxo sanguíneo nas áreas afectadas. O incremento do fluxo tamén causa un grande aumento na produción de ARNm dos receptores de VEGF 1 e 2. O incremento na produción de recptor significa que a contracción muscular podería causar a regulación á alza do cadoiro de sinalización relacionado coa anxioxénese. Como parte do cadoiro de sinalización anxioxénico, considérase xeralmente que o NO contribúe de forma importante á resposta anxioxénica porque a inhibición do NO reduce significativamente os efectos dos factores de crecemento anxioxénicos. Porén, a inhibición do NO durante o execicio non inhibe a anxioxénese, indicando que hai outros factores implicados na resposta anxioxénica.[13]

Anxiopoetinas

As anxiopoetinas Ang1 e Ang2 cómpren para a formación de vasos sanguíneos maduros, como se demostrou con estudos de knockout de xenes en ratos.[27] Ang1 e Ang2 son factores de crecemento proteicos que actúan uníndose aos seus receptores Tie-1 e Tie-2. Aínda que isto é algo discutido, parece que os sinais celulares se transmiten principalmente polo Tie-2, aínda que algúns artigos indican que tamén hai sinalización fisiolóxica a través de Tie-1. Estes receptores son as tirosina quinases. Así, poden iniciar a sinalización celular cando a unión do ligando causa unha dimerización que inicia a fosforilación en tirosinas clave.

MMP

Outro contribuínte importante á anxioxénese son as metaloproteinases de matriz (MMP). As MMPs axudan a degradar as proteínas que manteñen sólidas as paredes dos vasos. Esta proteólise permite que as células endoteliais escapen á matriz intersticial como se observa na anxioxénese por brote. A inhibición das MMPs impide a formación de novos capilares.[28] Estes encimas están moi regulados durante o proceso de formación de vasos sanguíneos porque a destrución da matriz extracelular faría diminuír a integridade da microvasculatura.[13]

DLL4

O ligando 4 similar a delta (Dll4 ou DLL4[29]) é unha proteína cun efecto regulatorio negativo sobre a anxioxénese.[30][31] O DLL4 é un ligando transmembrana para os receptores da familia Notch. Realizáronse moitos estudos que serviron para determinar as consecuencias da acción do DLL4. Un estudo avaliou os efectos de DLL4 sobre a vascularización e crecemento de tumores.[32] Para que un tumor creza e se desenvolva, debe ter unha vascularización axeitada. A vía do VEGF é vital para o desenvolvemento da vasculatura que, á súa vez, axuda aos tumores a crecer. O bloqueo combinado de VEGF e DLL4 ten como resultado a inhibición da progresión de tumores e da anxioxénese no tumor. Isto débese ao impedimento da sinalización das células endoteliais, que detén a proliferación e brote destas células endoteliais. Con esta inhibición, as células non crecen descontroladamente, polo que o cancro detense neste punto. Porén se se levanta o bloqueo, as células empezan outra vez a proliferar.[33]

Semaforinas de clase 3

As semaforinas de clase 3 (SEMA3s) regulan a anxioxénese ao modularen a adhesión, migración e proliferación de células endoteliais e o recrutamento de pericitos.[15] Ademais, as semaforinas poden interferir coa anxioxénese mediada por VEGF, xa que tanto as SEMA3s coma VEGF-A compiten por unirse ao receptor da neuropilina nas células endoteliais.[34][35] Os niveis de expresión relativos de SEMA3s e VEGF-A poden, por tanto, ser importantes para a anxioxénese.[15]

Inhibición química

Un inhibidor da anxioxénese pode ser endóxeno ou proceder do exterior como medicamento ou como parte da dieta.

Aplicacións en medicina

A anxioxénese como diana terapéutica

A anxioxénese pode ser unha diana á hora de combater enfermidades como as doenzas cardíacas caracterizadas ou ben por ter unha escasa vascularización ou ben por ter unha vasculatura anormal.[36] A aplicación de compostos específicos que poidan inhibir ou inducir a creación de novos vasos sanguíneos no corpo pode axudar a combater tales doenzas. A presenza de vasos sanguíneos onde non debería haber ningún pode afectar as propiedades mecánicas dun tecido, incrementando a probabilidade de fallo orgánico. A ausencia de vasos sanguíneos nun tecido en reparación ou metabolicamente activo pode inhibir a reparación ou outras funcións exenciais. Varias doenzas, como as feridas crónicas isquémicas, son o resultado dunha formación de vasos sanguíneos insuficiente ou ausente e poden ser tratadas cun aumento local de vasos sanguíneos, o que traerá máis nutrientes ao lugar, facilitando a reparación. Outras doenzas, como a dexeneración macular relacionada coa idade, poden xerarse por un aumento local dos vasos sanguíneos, interferindo con procesos fisiolóxicos normais.

A aplicación clínica moderna do principio da anxioxénese pode dividirse en dúas grandes áreas: terapias antianxioxénicas, coas cales empezou a investigación sobre a anxioxénese, e teraias proanxioxénicas. Aínda que as terapias antianxioxénicas están empregándose para tratar o cancro,[37][38] que require unha abundancia de oxíxeno e nutrientes para proliferar, as terapias proanxioxénicas están explorándose como opcións para tratar doenzas cardiovasculares, a causa de morte número un no mndo occidental. Unha das primeiras aplicacións dos métodos proanxioxénicos en humanos foi un ensaio feito en Alemaña usando o factor de crecemento de fibroblastos 1 (FGF-1) para o tratamento da enfermidade da arteria coronaria.[20][39][40]

En canto ao mecanismo de acción, os métodos proanxioxénicos poden diferenciarse en tres categorías: terapia xénica, que actúa sobre os xenes de interese para amplificalos ou inhibilos; terapia de substitución de proteínas, que principalmente manipula factores de crecemento anxioxénico como FGF-1 ou o factor de crecemento endotelial vascular, VEGF; e terapias baseadas en células, que implican a implantación de tipos celulares específicos.

Aínda hai graves problemas sen resolver en relación coa terapia xénica.[41] Entre as dificultades están a integración efectiva dos xenes terapéuticos no xenoma das células diana, reducindo o risco dunha resposta inmune non desexada, a toxicidade potencial, a inmunoxenicidade, as respostas inflamatorias, e a oncoxénese relacionada cos vectores virais usados na implantación de xenes e a gran complexidade da base xenética da anxioxénese. Os trastornos máis comúns en humanos, como as doenzas cardíacas, presión arterial alta, diabetes e enfermidade de Alzheimer, son causadas máis probablemente polos efectos combinados de variacións en moitos xenes, e, así, inxectar un só xene pode non ser significativamente beneficioso en tales doenzas.

A diferenza do anterior, a terapia con proteínas proanxioxénicas usa proteínas ben definidas e estruturadas con precisión, con doses óptimas previamente definidas da proteína concreta para estados de enfermidade, e con efectos biolóxicos ben coñecidos.[2] Por outra parte, un obstáculo para a terapia de proteínas é o modo de entregalas na área desexada. As rutas de administración de proteínas oral, intravenosa, intraarterial ou intramuscular non sempre son efectivas, xa que a proteína terapéutica pode ser metabolizada ou eliminada antes de que entre no tecido diana. As terapias anxioxénicas baseadas en células aínda están nas primeiras etapas de investigación, con moitas cuestións abertas sobre cal é o mellor tipo de células ou as doses que usar.

Anxioxénese en tumores

Sen a anxioxénese un tumor só pode crecer ata un tamaño limitado.

As células cancerosas son células que perderon a súa capacidade de dividirse de forma controlada. Un tumor maligno consta dunha poboación de células que crecen e se dividen rapidamente e que acumulan progresivamente mutacións. Porén, os tumores necesitan unha subministración de oxíxeno axeitada e outros nutrientes esenciais para poder crecer alén de certo tamaño (xeralmente 1–2 mm3).[42][43]

Os tumores inducen o crecemento de vasos sanguíneos (anxioxénese) ao segregaren varios factores de crecemento (por exemplo o VEGF) e proteínas. Os factores de crecemento como bFGF e VEGF poden inducir o crecemento de capilares no tumor, que algúns investigadores consideran que fornecen os nutrientes que precisan, permitindo a expansión do tumor. A diferenza dos vasos sanguíneos normais, os vasos do tumor están dilatados e teñen forma irregular.[44] Outros médicos cren que a anxioxénese serve realmente como vía para a circulación de refugallos, retirando os produtos finais biolóxicos segregados polas células cancerosas en rápida división. En ambos os casos, a anxioxénese é un paso necesario para a transición desde un pequeno agrupamento inofensivo de células, que se adoita dicir que é de aproximadamente o tamaño da pequena bóla de metal da punta dun bolígrafo, a un tumor máis longo. A anxioxénese tamén cómpre para o espallamento do tumor ou metástase. Unha soa célula cancerosa pode separarse dun tumor sólido establecido, entrar na circulación sanguínea e ser levada a un sitio distante, onde pode implantarse e empezar a crecer formando un tumor secundario. As probas das que se dispón agora indican que o vaso sanguíneo dun tumor sólido pode, en realidade, ser vasos en mosaico, compostos de células endoteliais e células tumorais. Esta mosaicidade permite un desprendemento substancial de células tumorias na vasculatura, posiblemente contribuíndo á aparición de células tumorais circulantes no sangue periférico dos pacientes con tumores malignos.[45] O subseguinte crecemento de tales metástases tamén requirirá unha subministración de nutrientes e oxíxeno e unha vía para a eliminación de substancias residuais.

As células endoteliais considéranse xeneticamente máis estables que as células cancerosas. Esta estabilidade xenómica ten a vantaxe de que se poden atacar mellor as células endoteliais usando unha terapia antianxixénica, en comparación coa quimioterapia dirixida ás células cancerosas, as cales mutan rapidamente e adquiren resistencia a fármacos durante o tratamento. Por isto, pénsase que as células endoteliais son unha diana ideal para as terapias contra o cancro.[46]

Formación de vasos sanguíneos no tumor

O mecanismo de formación de vasos sanguíneos por anxioxénese iníciase pola división espontánea das células tumorais debido a mutacións. As células tumorais liberan despois estimuladores anxioxénicos. Estes seguidamente viaxan a vasos sanguíneos próximos xa establecidos e activan os seus receptores das células endoteliais. Isto induce unha liberación de encimas proteolíticos desde a vasculatura. Estes encimas teñen como diana un determinado punto do vaso sanguíneo e causan a formación dun poro. Este é o punto a partir do cal medrará o novo vaso sanguíneo. A razón pola cal as células tumorais precisan unha subministración de sangue é que só poden crecer ata os 2 ou 3 milímetros de diámetro a non ser que se estableza unha subministración sanguínea equivalente ao necesario para unhas 50-100 células.[47]

Anxioxénese en doenzas cardiovasculares

A anxioxénese representa unha excelente diana terapéutica para o tratamento de doenzas cardiovasculares. É un potente proceso fisiolóxico natural polo cal o noso corpo responde ante unha diminución da subministración sanguínea a órganos vitais, denominado neoanxioxénese: a produción de novos vasos colaterais para superar os posibles danos isquémicos.[20] Realizouse un gran número de estudos preclínicos con terapias baseadas en proteínas, xenes e células en modelos animais de isquemia cardíaca, así como con modelos de enfermidade arterail periférica. Éxitos cribles e reproducibles nestes estudos iniciais en animais espertaron grande entusiasmo neste novo enfoque terapéutico, que podería ser trasladado rapidamente ao un uso clínico beneficioso para millóns de pacientes. Non obstante, unha década de probas clínicas de terapias baseadas en xenes e proteínas deseñadas para estimular a anxioxénese en tecidos e órganos con rego sanguíneo menor do normal, levou a unha desilusión tras outra. Aínda que todos estes datos preclínicos, que eran moi prometedores para facer a transición da terapia anxioxénica desde os animais aos humanos, foron dunha maneira ou outra incorporados a ensaios clínicos de primeira fase, nos Estados Unidos, por exemplo, a FDA insistiu ata agora (2007) en que o feito final principal para a aprobación dun axente anxioxénico debe ser unha mellora no rendemento do exercicio dos pacientes tratados.[48]

Estes fallos suxiren que ou ben estas son dianas moleculares erradas para inducir a neovascularización ou ben só poden ser usadas con efectividade se se formulan e administran correctamente, ou mesmo que a súa presentación no contexto do microambiente celular global pode xogar un papel vital na súa utilidade. Pode ser necesario presentar estas proteínas de modo que imite os eventos de sinalización naturais, incluíndo a concentración, perfís espaciais e temporais e a súa presentación simultánea ou secuencial con outros factores apropiados.[49]

Exercicio

A anxioxénese está xeralmente asociada co exercicio aeróbico e o adestramento de resistencia. Mentres que a arterioxénese produce cambios nas redes de vasos que permiten un grande incremento da cantidade total de fluxo na rede, a anxioxénese causa cambios que permiten unha maior chegada de nutrientes en longos períodos de tempo. Os capilares están deseñados para ter a máxima eficiencia na entrega de nutrientes, polo que un incremento no número de capilares posibilita que a rede entregue máis nutrientes nun mesmo intervalo de tempo. Un maior número de capilares tamén permite un maior intercambio de oxíxeno na rede. Isto é fundamentalmente importante no adestramento de resistencia, porque permite que unha persoa continúe adestrándose durante un maior período de tempo. Porén, non hai probas experimentais que suxiran que o aumento da capilaridade sexa necesaria no adestramento de resistencia para incrementar a subministración máxima de oxíxeno.[13]

Dexeneración macular

A sobreexpresión do VEGF causa un incremento da permeabilidade nos vaos sanguíneos ademais de estimular a anxioxénese. Na dexeneración macular húmida, o VEGF causa a proliferación de capilares na retina. Como o aumento da anxioxénese tamén orixina edema, o sangue e outros fluídos retinais fíltranse na retina, causando a perda da vista. Estanse a utilizar con éxito medicamentos antianxioxénicos que teñen como diana as vías do VEGF para tratar este tipo de dexeneración macular.

Construtos de tecidos preparados por enxeñaría

A anxioxénese que vai desde vasos do corpo do hóspede cara a construtos de tecidos preparados por enxeñaría implantados é esencial para o implante. A integración exitosa do tecido a miúdo depende da boa vascularización do construto, xa que esta proporciona o oxíxeno e os nutrientes e impide a necrose nas áreas centrais do implante.[50] O PDGF estabiliza a vascularización en armazóns de coláxeno-glicosaminoglicano.[51]

Cuantificación

Cuantificar os parámetros da vascularización, como a densidade microvascular presenta varias complicacións debido á tinguidura preferente ou a representación limitada de tecidos nos cortes histolóxicos. Investigacións recentes mostraron unha reconstrución 3D completa da estrutura vascular dos tumores e unha cuantificación de estruturas de vasos en tumores completos en modelos animais.[52]

Vascularización

Vascularización é un termo que se pode utilizar case como sinónimo de anxioxénese (formación de vasos sanguíneos),[53] pero ademais é un termo anatómico que se pode atopar na literatura referido aos vasos que achegan sangue a un determinado elemento do organismo, xa sexa un óso, músculo, órgano, tecido etc. Por exemplo, dise que un órgano ten maior densidade de vascularización[54] ou está máis vascularizado que outro.[55][56][57]

Os compoñentes que constitúen a vascularización son os seguintes:

  • Arterias e arteriolas, que son vasos que levan sangue oxixenado cara aos diversos tecidos. Son estruturas de certo calibre, que poden ter desde varios centímetros (por exemplo, aorta) ata uns milímetros.
  • Veas e vénulas, que recollen sangue con pouco oxíxeno e moitas substancias de refugallo. O seu diámetro oscila entre milímetros e varios centímetros (por exemplo, vea cava superior).
  • Capilares, que son estruturas microscópicas que se interpoñen entre as arterias e veas, cuxa parede ten unha soa capa de células (células endoteliais). Son vasos de tamaño moi reducido que permiten o intercambio de substancias entre o seu interior e o tecido polo que discorren. Existen varios tipos de capilares en función da súa disposición:
  • Vasos do sistema linfático, que recollen auga e substancias de refugallo e serven como filtro para o sistema inmune. Ao recolleren elementos do sangue, estes concéntranse no ganglio linfático onde as células inmunitarias poden iniciar unha reacción de defensa. Unha vez filtrado o contido, este devólvese á circulación venosa.

Hai fluxo sanguíneo entre os diferentes tipos de vasos por mor da diferenza de presión entre as arterias e as veas. A presión arterial está condicionada polo grosor da arteria (menor presión canto máis calibre) e coa forza que o corazón impulsa o sangue (presión hidrostática). A presión venosa é netamente inferior á arterial e existe un gradiente de presión arterio-venoso que se fai mínimo nos capilares. Neles, as substancias saen ou entran na corrente de sangue por fenómenos de osmose. Ademais do sistema de recollida venoso, existe un sistema de recollida linfático, que drena os diversos territorios e devolve o seu contido ó sistema venoso.

A presión que exercen as proteínas do sangue, principalmente a albumina denomínase presión oncótica, e determina a cantidade de substancias que circulan entre vaso e tecido, xunto co resto das presións.

Notas

  1. ↑ BUSCatermos anxioxénese
  2. ↑ 2,0 2,1 Angiogenesis insights from a systematic overview. Nova York: Nova Science. 2013. ISBN 978-1-62618-114-4. 
  3. ↑ Birbrair A, Zhang T, Wang ZM, Messi ML, Mintz A, Delbono O (xaneiro de 2015). "Pericytes at the intersection between tissue regeneration and pathology". Clinical Science 128 (2): 81–93. PMC 4200531. PMID 25236972. doi:10.1042/CS20140278. 
  4. ↑ Birbrair A, Zhang T, Wang ZM, Messi ML, Olson JD, Mintz A, Delbono O (xullo de 2014). "Type-2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis". American Journal of Physiology. Cell Physiology 307 (1): C25–38. PMC 4080181. PMID 24788248. doi:10.1152/ajpcell.00084.2014. 
  5. ↑ "Lymphatic vasculature development" (PDF). www.columbia.edu. Consultado o 17 decembro de 2018. 
  6. ↑ Risau W, Flamme I (1995). "Vasculogenesis". Annual Review of Cell and Developmental Biology 11: 73–91. PMID 8689573. doi:10.1146/annurev.cb.11.110195.000445. 
  7. ↑ Flamme I, Frölich T, Risau W (novembro de 1997). "Molecular mechanisms of vasculogenesis and embryonic angiogenesis". Journal of Cellular Physiology 173 (2): 206–10. PMID 9365523. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(199711)173:2<206::AID-JCP22>3.0.CO;2-C. 
  8. ↑ Definición de vascularizacion no Dicionario de Galego de Ir Indo e a Xunta de Galicia.
  9. ↑ John S. Penn (11 de marzo de 2008). Retinal and Choroidal Angiogenesis. Springer. pp. 119–. ISBN 978-1-4020-6779-2. Consultado o 26 de xuño de 2010. 
  10. ↑ Adair TH, Montani JP. Angiogenesis. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. Chapter 1, Overview of Angiogenesis. Dispoñible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53238/
  11. ↑ 11,0 11,1 De Spiegelaere, Ward; Casteleyn, Christophe; Van den Broeck, Wim; Plendl, Johanna; Bahramsoltani, Mahtab; Simoens, Paul; Djonov, Valentin; Cornillie, Pieter (2012). "Intussusceptive Angiogenesis: A Biologically Relevant Form of Angiogenesis". Journal of Vascular Research (en english) 49 (5): 390–404. ISSN 1018-1172. PMID 22739226. doi:10.1159/000338278. 
  12. ↑ Burri PH, Hlushchuk R, Djonov V (novembro de 2004). "Intussusceptive angiogenesis: its emergence, its characteristics, and its significance". Developmental Dynamics 231 (3): 474–88. PMID 15376313. doi:10.1002/dvdy.20184. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 Prior BM, Yang HT, Terjung RL (setembro de 2004). "What makes vessels grow with exercise training?". Journal of Applied Physiology 97 (3): 1119–28. PMID 15333630. doi:10.1152/japplphysiol.00035.2004. 
  14. ↑ Quizais un inhibidorr da anxioxénese: Sheppard D (outrubro de 2002). "Endothelial integrins and angiogenesis: not so simple anymore". The Journal of Clinical Investigation 110 (7): 913–4. PMC 151161. PMID 12370267. doi:10.1172/JCI16713. 
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). "A perspective on the role of class III semaphorin signaling in central nervous system trauma". Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 328. PMC 4209881. PMID 25386118. doi:10.3389/fncel.2014.00328. 
  16. ↑ Rust, Ruslan; Grönnert, Lisa; Gantner, Christina; Enzler, Alinda; Mulders, Geertje; Weber, Rebecca Z.; Siewert, Arthur; Limasale, Yanuar D. P.; Meinhardt, Andrea; Maurer, Michael A.; Sartori, Andrea M.; Hofer, Anna-Sophie; Werner, Carsten; Schwab, Martin E. (9 de xullo de 2019). "Nogo-A targeted therapy promotes vascular repair and functional recovery following stroke". Proceedings of the National Academy of Sciences 116 (28): 14270–14279. PMC 6628809. PMID 31235580. doi:10.1073/pnas.1905309116. 
  17. ↑ Rust, Ruslan; Weber, Rebecca Z.; Grönnert, Lisa; Mulders, Geertje; Maurer, Michael A.; Hofer, Anna-Sophie; Sartori, Andrea M.; Schwab, Martin E. (27 de decembro de 2019). "Anti-Nogo-A antibodies prevent vascular leakage and act as pro-angiogenic factors following stroke". Scientific Reports 9 (1): 20040. Bibcode:2019NatSR...920040R. PMC 6934709. PMID 31882970. doi:10.1038/s41598-019-56634-1. 
  18. ↑ Ornitz DM, Itoh N (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology 2 (3): REVIEWS3005. PMC 138918. PMID 11276432. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. 
  19. ↑ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (febreiro de 1996). "X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor". Biochemistry 35 (7): 2086–94. PMID 8652550. doi:10.1021/bi9521755. 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Stegmann TJ (decembro de 1998). "FGF-1: a human growth factor in the induction of neoangiogenesis". Expert Opinion on Investigational Drugs 7 (12): 2011–5. PMID 15991943. doi:10.1517/13543784.7.12.2011. 
  21. ↑ Khurana R, Simons M (abril de 2003). "Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease". Trends in Cardiovascular Medicine 13 (3): 116–22. PMID 12691676. doi:10.1016/S1050-1738(02)00259-1. 
  22. ↑ Goto F, Goto K, Weindel K, Folkman J (novembro de 1993). "Synergistic effects of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on the proliferation and cord formation of bovine capillary endothelial cells within collagen gels". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology 69 (5): 508–17. PMID 8246443. 
  23. ↑ Ding YH, Luan XD, Li J, Rafols JA, Guthinkonda M, Diaz FG, Ding Y (decembro de 2004). "Exercise-induced overexpression of angiogenic factors and reduction of ischemia/reperfusion injury in stroke". Current Neurovascular Research 1 (5): 411–20. PMID 16181089. doi:10.2174/1567202043361875. Arquivado dende o orixinal o 19 de abril de 2012. 
  24. ↑ Gavin TP, Robinson CB, Yeager RC, England JA, Nifong LW, Hickner RC (xaneiro de 2004). "Angiogenic growth factor response to acute systemic exercise in human skeletal muscle". Journal of Applied Physiology 96 (1): 19–24. PMID 12949011. doi:10.1152/japplphysiol.00748.2003. 
  25. ↑ Kraus RM, Stallings HW, Yeager RC, Gavin TP (abril de 2004). "Circulating plasma VEGF response to exercise in sedentary and endurance-trained men". Journal of Applied Physiology 96 (4): 1445–50. PMID 14660505. doi:10.1152/japplphysiol.01031.2003. 
  26. ↑ Lloyd PG, Prior BM, Yang HT, Terjung RL (maio de 2003). "Angiogenic growth factor expression in rat skeletal muscle in response to exercise training". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 284 (5): H1668–78. PMID 12543634. doi:10.1152/ajpheart.00743.2002. 
  27. ↑ Thurston G (outubro de 2003). "Role of Angiopoietins and Tie receptor tyrosine kinases in angiogenesis and lymphangiogenesis". Cell and Tissue Research 314 (1): 61–8. PMID 12915980. doi:10.1007/s00441-003-0749-6. 
  28. ↑ Haas TL, Milkiewicz M, Davis SJ, Zhou AL, Egginton S, Brown MD, Madri JA, Hudlicka O (outubro de 2000). "Matrix metalloproteinase activity is required for activity-induced angiogenesis in rat skeletal muscle". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 279 (4): H1540–7. PMID 11009439. doi:10.1152/ajpheart.2000.279.4.H1540. 
  29. ↑ Símbolo aprobado polo HGNC [1]
  30. ↑ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (febreiro de 2007). "Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (9): 3219–24. Bibcode:2007PNAS..104.3219L. PMC 1805530. PMID 17296940. doi:10.1073/pnas.0611206104. 
  31. ↑ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C (febreiro de 2007). "Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis". Nature 445 (7129): 776–80. Bibcode:2007Natur.445..776H. PMID 17259973. doi:10.1038/nature05571. 
  32. ↑ Segarra M, Williams CK, Sierra ML, Bernarndo M, McCormick PJ, Meric D, Regino C, Choyke P, Tosato G. 2008. Dll4 activation of Notch signaling reduces tumore vascularity and inhibits tumor growth. Blood Journal. 112(5): 1904-1911
  33. ↑ Lee D, Kim D, Bin Choi Y, Kang K, Sung ES, Ahn JH, Goo J, Yeom DH, Sook Jang H, Duk Moon K, Hoon Lee S, You WK (2016). "Simultaneous blockade of VEGF and Dll4 by HD105, a bispecific antibody, inhibits tumor progression and angiogenesis". mAbs 8 (5): 892–904. PMC 4968104. PMID 27049350. doi:10.1080/19420862.2016.1171432. 
  34. ↑ Soker S, Takashima S, Miao HQ, Neufeld G, Klagsbrun M (marzo de 1998). "Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor". Cell 92 (6): 735–45. PMID 9529250. doi:10.1016/s0092-8674(00)81402-6. 
  35. ↑ Herzog B, Pellet-Many C, Britton G, Hartzoulakis B, Zachary IC (agosto de 2011). "VEGF binding to NRP1 is essential for VEGF stimulation of endothelial cell migration, complex formation between NRP1 and VEGFR2, and signaling via FAK Tyr407 phosphorylation". Molecular Biology of the Cell 22 (15): 2766–76. PMC 3145551. PMID 21653826. doi:10.1091/mbc.E09-12-1061. 
  36. ↑ Ferrara N, Kerbel RS (decembro de 2005). "Angiogenesis as a therapeutic target". Nature 438 (7070): 967–74. Bibcode:2005Natur.438..967F. PMID 16355214. doi:10.1038/nature04483. 
  37. ↑ Folkman J, Klagsbrun M (xaneiro de 1987). "Angiogenic factors". Science 235 (4787): 442–7. Bibcode:1987Sci...235..442F. PMID 2432664. doi:10.1126/science.2432664. 
  38. ↑ Folkman J (setembro de 1996). "Fighting cancer by attacking its blood supply". Scientific American 275 (3): 150–4. Bibcode:1996SciAm.275c.150F. PMID 8701285. doi:10.1038/scientificamerican0996-150. 
  39. ↑ Stegmann TJ, Hoppert T, Schneider A, Gemeinhardt S, Köcher M, Ibing R, Strupp G (setembro de 2000). "[Induction of myocardial neoangiogenesis by human growth factors. A new therapeutic approach in coronary heart disease]". Herz (en alemán) 25 (6): 589–99. PMID 11076317. doi:10.1007/PL00001972. 
  40. ↑ Folkman J (febreiro de 1998). "Angiogenic therapy of the human heart". Circulation 97 (7): 628–9. PMID 9495294. doi:10.1161/01.CIR.97.7.628. 
  41. ↑ Ermak, Gennady (2015). Emerging Medical Technologies. World Scientific. ISBN 978-981-4675-81-9. 
  42. ↑ McDougall SR, Anderson AR, Chaplain MA (agosto de 2006). "Mathematical modelling of dynamic adaptive tumour-induced angiogenesis: clinical implications and therapeutic targeting strategies". Journal of Theoretical Biology 241 (3): 564–89. Bibcode:2006JThBi.241..564M. PMID 16487543. doi:10.1016/j.jtbi.2005.12.022. 
  43. ↑ Spill F, Guerrero P, Alarcon T, Maini PK, Byrne HM (febreiro de 2015). "Mesoscopic and continuum modelling of angiogenesis". Journal of Mathematical Biology 70 (3): 485–532. PMC 5320864. PMID 24615007. arXiv:1401.5701. doi:10.1007/s00285-014-0771-1. 
  44. ↑ Gonzalez-Perez, Ruben R.; Rueda, Bo R. (2013). Tumor angiogenesis regulators (first ed.). Boca Raton: Taylor & Francis. p. 347. ISBN 978-1-4665-8097-8. Consultado o 2 de outubro de 2014. 
  45. ↑ Allard WJ, Matera J, Miller MC, Repollet M, Connelly MC, Rao C, Tibbe AG, Uhr JW, Terstappen LW (outubro de 2004). "Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases". Clinical Cancer Research 10 (20): 6897–904. PMID 15501967. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-0378. 
  46. ↑ Bagri A, Kouros-Mehr H, Leong KG, Plowman GD (marzo de 2010). "Use of anti-VEGF adjuvant therapy in cancer: challenges and rationale". Trends in Molecular Medicine 16 (3): 122–32. PMID 20189876. doi:10.1016/j.molmed.2010.01.004. 
  47. ↑ Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (setembro de 2006). "Angiogenesis in cancer". Vascular Health and Risk Management 2 (3): 213–9. PMC 1993983. PMID 17326328. doi:10.2147/vhrm.2006.2.3.213. 
  48. ↑ Hariawala MD, Sellke FW (xuño de 1997). "Angiogenesis and the heart: therapeutic implications". Journal of the Royal Society of Medicine 90 (6): 307–11. PMC 1296305. PMID 9227376. doi:10.1177/014107689709000604. 
  49. ↑ Cao L, Mooney DJ (novembro de 2007). "Spatiotemporal control over growth factor signaling for therapeutic neovascularization". Advanced Drug Delivery Reviews 59 (13): 1340–50. PMC 2581871. PMID 17868951. doi:10.1016/j.addr.2007.08.012. 
  50. ↑ Rouwkema, Jeroen; Khademhosseini, Ali (setembro de 2016). "Vascularization and Angiogenesis in Tissue Engineering: Beyond Creating Static Networks". Trends in Biotechnology 34 (9): 733–745. PMID 27032730. doi:10.1016/j.tibtech.2016.03.002. 
  51. ↑ Amaral, Ronaldo Jose Farias Correa; Cavanagh, Brenton; O'Brien, Fergal Joseph; Kearney, Cathal John (16 de decembro de 2018). "Platelet‐derived growth factor stabilises vascularisation in collagen‐glycosaminoglycan scaffolds". Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 13 (2): 261–273. PMID 30554484. doi:10.1002/term.2789. 
  52. ↑ Chia-Chi Chien; Ivan M. Kempson; Cheng Liang Wang; H. H. Chen; Yeukuang Hwua; N. Y. Chen; T. K. Lee; Kelvin K.-C. Tsai; Ming-Sheng Liu; Kwang-Yu Change; C. S. Yang; G. Margaritondo (maio-xuño de 2013). "Complete microscale profiling of tumor microangiogenesis". Biotechnology Advances 31 (3): 396–401. PMID 22193280. doi:10.1016/j.biotechadv.2011.12.001. 
  53. ↑ Definicións no Dicionario da Real Academia Galega e no Portal das Palabras para vascularización.
  54. ↑ Unha mostra é o seguinte exemplo do DRAG na entrada vascularización: "A cor da pel depende da melanina, da cor do sangue e da densidade da súa vascularización." Aquí a "densidade da súa vascularización" refírese á maior ou menor cantidade de vasos sanguíneos que ten. Ver Definicións no Dicionario da Real Academia Galega e no Portal das Palabras para vascularización.
  55. ↑ The Free Dictionary vascularización (en castelán)
  56. ↑ Diccionario Médico - Clínica Universidad de Navarra vascularización (en castelán)
  57. ↑ Definición de vascularización: Ortolang - Vascularisation. Dicionario Larousse - Vascularisation (en francés)

Véxase tamén

Bibliografía

Guyton. Tratado de fisiología médica. 17ª edición (en castelán)

Outros artigos

Ligazóns externas

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!