En 2012, Simon Clarke est engagé par la nouvelle équipe australienne Orica-GreenEDGE[5]. Pour sa première saison dans l'équipe, il termine cinquième du Tour du Haut-Var, puis deuxième du Rogaland Grand Prix et du Tour de Norvège. En août, il dispute le Tour d'Espagne, son premier grand tour, où il remporte sa première victoire professionnelle lors de la quatrième étape, au col de Valdezcaray. Il fait partie de l'échappée matinale, et se rend au bout sur le parcours accidenté. Ils ne sont plus que deux lorsque vient le temps de disputer le sprint final, lui et l'AllemandTony Martin. Clarke profite du sillage de Martin dans le dernier kilomètre et s'impose au sprint[6]. Il remporte le maillot de meilleur grimpeur, blanc à pois bleu, qu'il avait endossé lors de l'étape de Valdezcaray. Il devient le deuxième Australien de l'histoire à remporter un classement de la montagne dans un grand tour, après Matthew Lloyd sur le Tour d'Italie 2010[7]. En fin d'année, il prolonge son contrat jusqu'en 2015[8].
En début d'année 2015, il se classe deuxième de la Cadel Evans Great Ocean Road Race et quatrième du Herald Sun Tour. En mai, il découvre le Tour d'Italie. Grâce à la victoire d'Orica-GreenEDGE lors du contre-la-montre par équipes inaugural, Clarke revêt pour une journée le maillot rose. Lors de la 10e étape, il donne sa roue à son compatriote Richie Porte, victime d'une crevaison. Le règlement interdisant ce genre d'aide entre coureurs d'équipes rivales, les deux australiens sont pénalisés de deux minutes[11]. Après avoir passé trois saisons dans l'équipe Orica-GreenEDGE, il annonce son départ à l'issue de la saison 2015[12] et s'engage avec la formation Cannondale[13].
2016-2020 : carrière chez Cannondale/EF
Le 6 mars 2016, pour sa troisième course avec sa nouvelle équipe Cannondale, il gagne le Grand Prix de l'industrie et de l'artisanat de Larciano en solitaire. Il participe au Tour d'Italie au service de Rigoberto Urán, finalement septième. Il est ensuite au départ des Jeux olympiques de Rio[14] où il prend la 25e place. Fin août, il abandonne le Tour d'Espagne en raison d'une épaule fracturée[15]. Il n'obtient aucun résultat notable en 2017. Il court plutôt avec un rôle de capitaine de route, notamment sur le Tour de France, où Rigoberto Urán termine deuxième au classement général, ainsi qu'au Tour d'Espagne, où Michael Woods se classe septième au classement général et Davide Villella remporte le classement de la montagne. En fin de saison, il prolonge son contrat jusqu'en 2020 avec l'équipe américaine qui est renommée EF Education First[16].
En février 2018, il est huitième du Tour d'Andalousie, puis se fracture trois vertèbres sur Milan-San Remo après avoir percuté un mur de pierre dans une descente[17]. Le 29 août, à l'issue d'une échappée, il remporte lors d'un sprint à trois la 5e étape du Tour d'Espagne. Il s'agit de la première victoire de la saison en World Tour pour l'équipe EF Education First qui connait une saison difficile[18].
Lors de cette année, Simon Clarke termine notamment cinquième de la Drôme Classic et huitième des Strade Bianche. Après un Tour de France sans résultat en raison d'une fracture de la vertèbre L4 lors du troisième jour[22], il se classe ensuite parmi les dix premiers sur l'une des étapes les plus difficiles du Tour de Grande-Bretagne, puis prend la cinquième place de la Primus Classic. Cependant, en difficultés financières, l'équipe Qhubeka NextHash disparait à l'issue de la saison et Clarke se retrouve sans équipe[23].
Lors du Tour d'Italie 2023, Simon Clarke, ainsi qu'Alessandro De Marchi, sont les derniers membres d'une échappée formée durant la sixième étape. Les deux coureurs pensent se disputer la victoire mais sont rattrapés par le peloton à 200 mètres de la ligne d'arrivée[26]. Malade ensuite, Clarke ne prend pas le départ de la seizième étape[27].