Après l'élection fédérale de 1930, le nouveau premier ministre conservateur R.B. Bennett le nomme ministre des chemins de fer et canaux. Toutefois, la crise économique de la Grande Dépression détruit le gouvernement de Bennett, et Manion, avec bien d'autres, perd son siège dans l'élection de 1935. Bien qu'il ne siège pas au Parlement, Manion remporte le congrès d'investiture à la direction du Parti conservateur en 1938. Les membres du Parti conservateur espèrent que le fait qu'il soit catholique et marié à une canadienne-française, Yvonne Desaulniers, améliorera leurs chances au Québec, où la perception des Tories comme un parti d'orangiste anti-Français et anti-catholique rend leur élection difficile. Manion fait son entrée aux communes à la faveur d'une élection partielle en 1938. Il fait subséquemment campagne contre la conscription, malgré le fait qu'il s'était joint au Parti unioniste en 1917 parce qu'il était en faveur de la conscription.
La défaite du gouvernement de Maurice Duplessis au Québec met fin aux espoirs de Manion de fonder une alliance avec l'Union nationale. De plus, l'opposition de Manion à la conscription lui nuit en Ontario, où une bonne partie de la base conservatrice se retourne contre lui à cause de cette position. Dans l'élection fédérale de 1940, les tories de Manion font campagne sous le nom de Gouvernement National en proposant de former une coalition de temps de guerre. Les conservateurs sont incapables de faire des gains sous leur nouveau nom par rapport à leur résultat de 1935, et Manion est défait dans sa circonscription, ce qui mène à sa démission en tant que chef du parti deux mois plus tard. Il meurt trois ans plus tard.
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A surgeon in arms, Toronto, McClelland, Goodchild & Stewart, ;