Après un premier échec face à Stuart Symington lors de l'élection de 1970(en), Danforth est élu au Sénat des États-Unis face à l'ancien gouverneur Warren E. Hearnes en 1976. Quelques jours avant le début de son mandat, il est nommé au Sénat par le gouverneur Kit Bond pour remplacer un Symington démissionnaire. Il est réélu en 1982 face à Harriett Woods(en), future lieutenant-gouverneure de l'État, et en 1988 face à Jay Nixon, futur gouverneur de l'État. Durant le 99e congrès, il préside la commission sénatoriale sur le commerce, la science et les transports[1].
Le premier [réf. nécessaire], Danforth prêta serment comme ambassadeur américain aux Nations-Unis, succédant ainsi à John Negroponte, nommé ambassadeur en Irak. Son arrivée à l'ONU intervient dans un contexte tendu entre l'organisation et le gouvernement Bush, en raison de la guerre d'Irak. À l'automne 2004, Danforth fait partie des personnalités mentionnées pour succéder à Colin Powell au département d'État des États-Unis, mais c'est Condoleezza Rice qui obtient le poste. Il démissionne des Nations-Unies le avec effet suivant. Il affirme alors vouloir passer davantage de temps avec son épouse mais, peu de temps avant sa démission, il dénonce l'inaction de l'ONU dans la guerre du Darfour et la crise zimbabwéenne[3].
En , Danforth n'hésita pas à donner un avis défavorable à la nomination de son successeur désigné, John R. Bolton et à critiquer le néo-conservatisme ambiant au sein de l'administration.
Danforth est marié et père de cinq enfants, aujourd'hui adultes.
Positions politiques et engagements
Politicien modéré, membre du parti républicain, Danforth est le contraire d'un dogmatique et est très respecté au sein du monde politique. Il a résumé son engagement au sein des républicains en raison de la légèreté de leur programme idéologique.
Dans Faith and Politics: How the Moral Values Debate Divides America and How to Move Forward Together, publié en 2006, Danforth se montre critique vis-à-vis du Parti républicain devenu selon lui le bras armé des chrétiens conservateurs[4].