Le père de François Simon, Michel Simon, quitte sa mère alors qu'il est âgé d’un an[2].
François Simon commence sa carrière chez Charles Dullin et Georges Pitoëff, à Paris (1936-1938) et, à la mort de ce dernier, il signe sa première mise en scène, Le Pain dur de Paul Claudel. Durant cette période, il fréquente également les mercredis de Jean-Louis Barrault. En 1939, il fait une première apparition au cinéma dans le film Circonstances atténuantes de Jean Boyer, dont son père Michel Simon joue l'un des rôles principaux. Entre 1943 et 1946, sous le nom de Michel Simon Fils, il anime la « Compagnie des Cinq » avec sa compagne Jutta et avec William Jacques.
En 1945, il épouse Jutta Simon et, en 1946 à Paris, il tient le rôle du soldat dans L'Histoire du soldat, de Charles-Ferdinand Ramuz et Igor Stravinsky. De 1948 à 1954, il participe à l'aventure du premier « Théâtre de poche » de Genève, dirigé par Fabienne Faby et William Jacques puis, en 1955, il réunit un groupe théâtral éphémère, « L'Avant Scène », avant de monter avec Philippe Mentha, en 1957, un Hamlet[3]. En 1957, il joue dans l'un des meilleurs films suisses alémaniques de l'époque Bäckerei Zurrer de Kurt Früh.
En 1958, il fonde avec Louis Gaulis, Philippe Mentha et Pierre Barrat le « Théâtre de Carouge[4] » qui s'installe dans la salle Cardinal-Mermillod, une ancienne chapelle désaffectée, située 32, rue Jacques-Dalphin. La première a lieu le : il s'agit de La Nuit des Rois, de Shakespeare, mise en scène par François Simon qui devient le premier directeur du théâtre. La dernière représentation du Théâtre de Carouge à la salle Cardinal-Mermillod a lieu neuf ans plus tard, le : la pièce jouée est Le Serviteur absolu, de Louis Gaulis. Un bal a lieu au théâtre le lendemain (sur invitation), juste avant la destruction du bâtiment.
Dès 1967, il devient acteur indépendant et joue à Montréal dans le rôle principal de la pièce de Max Frisch, La Muraille de Chine, qui reçoit un très bon accueil.
En 1969, il perd sa femme Jutta. En cette même année, il tient le rôle principal du film Charles mort ou vif, réalisé par Alain Tanner : François Simon, qui était jusque-là surtout actif au théâtre et n'était apparu qu'occasionnellement au cinéma, entame après ce film une carrière plus soutenue au grand écran. Dans les années qui suivent, il tourne sous la direction de cinéastes comme André Cayatte, Francesco Rosi et Patrice Chéreau.
François Simon a eu deux enfants, Maya Simon (actrice et réalisatrice) et Martine Simon (qui joue dans le film Mourir d'aimer en compagnie de son père).
Il se remarie plus tard avec Ana Giugariu, née Ana Stanica le , une écrivaine et cinéaste roumaine.
Au théâtre, il n'a voulu jouer que les plus grands auteurs : Shakespeare, Pirandello, Tchekov, Beckett, Goldoni, Dürrenmatt, etc.
Lors de sa mort en 1982, le Conseil administratif de la ville de Genève refuse, par trois voix contre deux, son enterrement au cimetière des Rois (le panthéon de la ville de Genève). En 1989, le Conseil revient sur sa décision, à la suite de l’action ininterrompue de sa veuve Ana Simon dans ce but : sa dépouille est transférée de Carouge à Genève où il repose désormais avec sa première épouse Jutta Simon (dont le nom n'est pas mentionné sur la tombe), au côté de l'écrivain argentin Jorge Luis Borges[5].
Théâtre
1941 « La Compagnie des cinq », groupe de jeunes comédiens
