Pengembangan obat untuk Covid-19

Pengembangan obat COVID-19 adalah proses riset untuk mengembangkan obat resep yang akan mengurangi gejala yang diakibatkan oleh Koronavirus sindrom pernapasan akut berat 2 (COVID-19). Dari awal 2020 hingga 2021, ratusan perusahaan obat, lembaga bioteknologi, kelompok riset universitas, dan berbagai organisasi kesehatan lainnya mengembangkan beberapa kandidat obat COVID-19 yang sekarang sedang berada pada berbagai fase uji praklinis maupun klinis (dengan total 682 kandidat pada Maret 2021).^[1] Dengan 411 d iantaranya berada pada fase uji klinis.^[2]

Pengembangan obat adalah proses yang memiliki beberapa tahapan. Biasanya, untuk memastikan keamanan dan efikasi dari obat-obatan tersebut, butuh waktu minimal lima tahun.^[3] Namun, dengan adanya pandemi, beberapa badan pengatur nasional, seperti EMA dan FDA, menyetujui prosedur untuk mempercepat pengujian klinis.^[4][5] Pada Maret 2021, lusinan obat-obatan potensial berada dalam tahap akhir pengujian pada manusia, yaitu sudah berada pada uji klinis Fase III-IV.^[1][6][7]

Sejak awal Maret 2020, Organisasi kesehatan dunia (WHO) dan beberapa organisasi lainnya mengoordinasikan dunia industri dan akademik untuk mempercepat proses pengembangan obat. Pada Maret 2020, WHO memulai " Uji Coba Solidaritas" di 10 negara. Uji ini menguji empat senyawa antivirus yang memiliki potensi terbaik untuk dicobakan kepada ratusan peserta ujicoba yang terinfeksi COVID-19.^[8]

Latar Belakang

Pengembangan obat adalah suatu proses untuk menghasilkan vaksin atau obat terapeutik baru setelah senyawa timbal (senyawa yang memiliki kemungkinan pengobatan) telah diidentifikasi melalui proses penemuan obat.^[3] Tahapan pengembangan ini termasuk pengujian senyawa tersebut di laboratorium pada mikroorganisme dan hewan, lalu dilanjutkan dengan pengajuan perizinan agar dapat memulai uji klinis pada manusia, dan mungkin termasuk langkah mendapatkan perizinan agar obat dapat dipasarkan.^[9][10] Keseluruhan proses - dari perumusan konsep hingga pengujian praklinis di laboratorium hingga pengembangan uji klinis, yang terdiri dari uji coba Fase I – III, hingga dihasilkan vaksin atau obat yang disetujui biasanya membutuhkan waktu lebih dari satu dekade.

Istilah "riset praklinis" didefinisikan sebagai studi laboratorium in vitro dan in vivo, meruapakan tahapan awal dari pengembangan suatu obat-obatan.^[11] Eksperimen seperti ini dilakukan untuk menentukan dosis yang efektif dan toksisitasnya pada hewan, sebelum senyawa timbal ini akan diajukan untuk diuji pada manusia.^[12] Untuk menyelesaikan tahapan praklinik, sebelum akhirnya dapat diuji secara klinis, kemungkinan akan membutuhkan waktu 1-2 tahun, menurut laporan yang dirilis pada awal 2020.^[13] Walaupun dengan usaha yang maksimal, tingkat kesuksesan dari suatu kandidat obat hingga dapat mencapai persetujuan regulasi hanyalah 19%.^[14]

Setelah melalui uji praklinis, obat-obatan akan diuji pada fase klinis. Fase klinis dibagi kembali menjadi tiga fase. Fase I bertujuan untuk menguji dosis yang aman pada beberapa lusin peserta yang sehat. Fase II, yang dilakukan apabila Fase I berhasil, bertujuan untuk menguji efikasi terhadap penyakit COVID-19 pada beberapa dosis yang meningkat. Pada saat yang sama, peneliti juga mengawasi kemungkinan efek samping yang terjadi. Fase II ini biasanya diikuti oleh beberapa ratus orang. Desain penelitian yang umum dilakukan pada fase ini adalah acak, dikontrol plasebo, dan buta, dan dilakukan pada berbagai tempat, sehingga dapat menghasilkan kesimpulan yang lebih akurat.

Tingkat keberhasilan ujicoba Fase II untuk dapat berlanjut ke Fase III adalah sekitar 31%, jika obat ini secara spesifik ditujukan untuk penyakit yang menular, angkanya adalah 43%. Tergantung pada durasinya, biasanya dari beberapa bulan hingga dua tahun, rata-rata biaya untuk Fase II adalah sekitar 57 juta dollar atau sekitar 800 miliar rupiah. Keberhasilan fase II tidak dapat menjamin bahwa kandidat obat akan berhasil di Fase III.^[15]

Uji coba fase III untuk COVID-19 melibatkan ratusan hingga ribuan partisipan yang sedang dirawat di rumah sakit sehingga dapat diuji secara langsung efikasinya untuk melawan virus, dan pada saat yang sama turut mengawasi efek samping yang mungkin ditimbulkan.^[16]

Kandidat obat yang digunakan kembali

Jaringan bukti uji klinis COVID-19 dari 15 kandidat obat terapeutik.^[17] Lingkaran merepresentasikan intervensi atau kelompok intervensi (kategori). Garis menunjukkan perbandingan dalam uji klinis.

Menurut Milken Institute (pada Agustus 2020), beragam kategori obat yang sedang menjalani penelitian klinis praklinis atau tahap awal untuk mengembangkan kandidat terapeutik COVID-19 meliputi:^[7]

• antibodi (81 kandidat)
• antivirus (31 kandidat)
• senyawa berbasis sel (34 kandidat)
• Senyawa berbasis RNA (6 kandidat)
• memindai senyawa yang akan digunakan kembali (18 kandidat)
• Berbagai kategori terapi lainnya, seperti antiinflamasi, antimalaria, interferon, berbasis protein, antibiotik, dan senyawa modulator reseptor, antara lain untuk total sekitar 511 senyawa yang sedang dikembangkan pada bulan Agustus.^[1]

Uji coba fase III yang paling penting adalah menguji apakah suatu kandidat obat memiliki efikasi terhadap suatu penyakit. Pada kasus COVID-19 juga tahap III digunakan untuk menguji dosis yang efektif untuk mengobati infeksi COVID-19. Untuk obat yang sudah disetujui sebelumnya, seperti hidroksiklorokuin untuk malaria, Uji coba fase III-IV digunakan untuk mengetahui efektifitasnya terhadap COVID-19

Sejumlah kandidat yang diteliti sebagai obat "pendukung", yaitu obat yang dapat digunakan untuk meredakan rasa sakit, seperti obat-obatan NSAID atau bronkodilator, tidak disertakan dalam tabel di bawah ini. Obat lain yang masih dalam uji coba Tahap II awal atau obat yang masih dalam uji coba Tahap I juga dikecualikan. Hal ini karena kandidat obat yang masih dalam uji coba Tahap I-II memiliki tingkat keberhasilan yang rendah (di bawah 12%) untuk akhirnya dapat melewati semua tahap uji coba untuk mendapatkan persetujuan akhir.^[9] Namun, setelah mencapai uji coba Fase III, kandidat obat terapeutik untuk penyakit yang terkait dengan infeksi COVID-19 - seperti penyakit menular dan pernapasan - memiliki tingkat keberhasilan sekitar 72%.^[18]

COVID‑19: Kandidat obat yang sedang berada pada uji fase III-IV

Kandidat Obat	Deskripsi	Disetujui untuk penyakit	Sponsor Uji	Lokasi	Perkiraan Hasil	Catatan, referensi
Remdesivir	Menginhibisi sintesis RNA pada virus korona.	Sedang diteliti[19]	Gilead, WHO, INSERM, NIAID	China, Jepang; Lalu diekstensikan untuk diujicoba secara internasional	Pertengahan 2020	Disediakan oleh Gilead untuk akses darurat COVID ‑ 19; efek yang menjanjikan maupun negatif sudah dilaporkan pada bulan April[20]
Hidroksiklorokuin	antiparasit dan antirematik; generik dibuat oleh banyak produsen	malaria, rheumatoid arthritis, lupus (Internasional)[21][22]	CEPI, WHO, INSERM	Beberapa lokasi di Cina; Uji Coba Solidaritas dan Penemuan global	Juni 2020 (dihentikan oleh WHO)	Berbagai efek samping; kemungkinan interaksi obat adalah merugikan;[21] dihentikan pada bulan Juni dari uji coba Solidaritas WHO dan uji coba Pemulihan Inggris karena "tidak memiliki manfaat klinis pada pasien rawat inap dengan COVID-19"[23]
Favipiravir	antivirus melawan influenza	influenza (China)[24]	Fujifilm	China	April 2020	[7][25]
Lopinavir/ritonavir	antivirus, supresi kekebalan	kombinasi keduanya sedang diteliti; lopinavir / ritonavir disetujui[26]	CEPI, WHO, Pemerintah Inggris, Univ. dari Oxford, INSERM	Uji Coba Solidaritas dan banyak negara	pertengahan 2020	[7][23]
Sarilumab	antibodi monoklonal manusia yang melawan reseptor interleukin-6	Rheumatoid arthritis (AS, Eropa)[27]	Regeneron-Sanofi	Banyak negara	Musim semi 2020	[7][28]
ASC-09 + ritonavir	antivirus	kombinasi tidak disetujui; ritonavir disetujui untuk HIV[26]	Ascletis Pharma	Beberapa Lokasi di China	Musim semi 2020	[7][29]
Tocilizumab	antibodi monoklonal manusia yang melawan reseptor interleukin-6	imunosupresi, rheumatoid arthritis (AS, Eropa)[30]	Genentech-Hoffmann-La Roche	Multiple countries	pertengahan 2020	[1][7][31] Roche mengumumkan pada akhir Juli bahwa uji coba Fase III tocilizumab untuk mengobati pneumonia pada orang yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi COVID-19 tidak efektif. [32]
Lenzilumab	antibodi monoklonal yang direkayasa untuk manusia untuk meredakan pneumonia	calon obat baru	Humanigen	Multiple sites in the United States	September 2020	[7]
Dapagliflozin	penghambat kotransporter natrium-glukosa 2	agen hipoglikemia[33]	Institut Jantung Amerika Tengah Saint Luke, AstraZeneca	Multiple countries	Desember 2020	[7]
CD24Fc	imunomodulator antivirus melawan respons inflamasi	calon obat baru	OncoImmune	Multiple sites in the United States	2021	[7]

Reposisi Obat

Reposisi obat (juga disebut peninjauan kembali tujuan obat) adalah salah satu penelitian ilmiah yang dilakukan untuk mengembangkan pengobatan COVID-19 yang aman dan efektif menggunakan obat untuk penyakit lain yang sudah ada sebelumnya.^[34] Beberapa obat antivirus yang sudah ada, seperti obat untuk sindrom pernafasan akut parah (SARS), sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS), HIV / AIDS, dan malaria, sedang diteliti efikasinya untuk pengobatan COVID-19, dengan beberapa penelitian tersebut sudah memasuki fase uji klinis.^[35]

Selama wabah COVID-19, reposisi obat adalah proses penelitian klinis untuk menentukan keamanan dan kemanjuran obat yang sudah disetujui untuk penyakit lain untuk digunakan pada orang dengan infeksi COVID-19.^[36] Dalam keadaan normal,^[3] persetujuan untuk reposisi obat sebagai pengobatan penyakit baru akan memakan waktu bertahun-tahun penelitian klinis - termasuk uji klinis Fase III yang penting - untuk memastikan keamanan dan kemanjurannya secara khusus untuk mengobati infeksi COVID-19. Dalam keadaan darurat pandemi COVID-19 yang berkembang, proses reposisi obat dipercepat sehingga hanya beberapa bulan saja.^[8]

Uji klinis menggunakan obat hasil reposisi mungkin membutuhkan waktu yang lebih sedikit dan memiliki biaya yang lebih rendah untuk mencapai titik akhir penelitian yang dapat membuktikan keamanan (tidak adanya efek samping yang serius) dan kemanjuran pasca infeksi, sehingga dapat dengan cepat mengakses pasokan rantai obat untuk diproduksi dan didistribusi di seluruh dunia. Dalam upaya internasional untuk menangkap keuntungan ini, WHO mulai pada pertengahan Maret 2020 mempercepat uji coba internasional Tahap II – III pada empat pilihan pengobatan yang menjanjikan - uji SOLIDARITAS ^[37] - dengan banyak obat lain yang berpotensi untuk repurposing dalam strategi pengobatan penyakit yang berbeda, seperti anti-inflamasi, kortikosteroid, antibodi, imun, dan terapi faktor pertumbuhan, antara lain, sedang maju ke uji coba Tahap II atau III selama tahun 2020.^[7][38]

Pada bulan Maret 2020, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) di Amerika Serikat mengeluarkan rekomendasi mengenai remdesivir untuk orang yang dirawat di rumah sakit dengan pneumonia yang disebabkan oleh virus COVID-19. CDC mengeluarkan pernyataan sebagai berikut: "Walaupun uji klinis sangat penting untuk menetapkan keamanan dan efikasi obat remdesivir, dokter yang tidak memiliki akses terhadap uji klinis tetap dapat meminta obat remdesivir melalui pabrikan untuk pasien dengan pneumonia klinis."^[39]

Obat antibodi baru

Salah satu cara sistem kekebalan tubuh menyerang zat asing adalah dengan membuat antibodi dalam jumlah besar. Antibodi adalah protein yang menempel pada protein tertentu yang disebut antigen. Antibodi bersirkulasi ke seluruh tubuh sampai mereka menemukan dan menempel pada antigen. Begitu menempel, mereka dapat memaksa bagian lain dari sistem kekebalan untuk menghancurkan sel yang mengandung antigen tersebut.^[40] Perkembangan terkini dalam metode rekayasa genetika telah memungkinkan produksi protein yang bertindak seperti antibodi manusia dalam sistem kekebalan. Jenis antibodi baru ini sedang diuji untuk pengobatan dan pencegahan penyakit menular seperti COVID-19 dan sudah lama sedang diuji sebagai pengobatan kanker.

Plasma Konvalesen

Plasma dari darah orang yang sembuh dikumpulkan di pusat donor darah selama pandemi COVID-19.

Imunisasi pasif dengan menggunakan plasma konvalesen atau serum hiperimun telah disarankan sebagai pengobatan potensial untuk COVID-19.^[41]

Di Amerika Serikat, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat telah memberikan izin sementara untuk plasma konvalesen (plasma dari darah orang yang telah pulih dari COVID-19, yang mengandung antibodi terhadap SARS-CoV-2) sebagai pengobatan eksperimental dalam kasus di mana nyawa orang tersebut terancam.^[42] Namun, pengobatan plasma konvalesen belum menjalani studi klinis terkontrol atau non-acak yang diperlukan untuk menentukan apakah metode ini aman dan efektif untuk mengobati orang dengan COVID-19.^[43][44]

Argentina, Brazil, Kosta Rika, dan Meksiko telah mengembangkan antiserum.^[45] Pada pertengahan 2020, Brasil mulai mengembangkan serum hiperimun kuda, yang diperoleh dengan menginokulasi kuda dengan protein spike yang terdapat pada SARS-CoV-2. Selain Brasil, Argentina memberikan otorisasi darurat kepada CoviFab, yaitu suatu formulasi serum hiperimun kuda yang dikembangkan secara lokal, untuk digunakan dalam kasus COVID-19 sedang hingga parah, berdasarkan hasil awal dari uji coba fase 2-3 tunggal yang menunjukkan indikasi penurunan angka kematian, kasus parah yang membutuhkan ICU, dan kebutuhan ventilasi mekanis pada pasien yang menerima serum.^[46][47] Namun, penelitian ini dikritik keras oleh Argentine Intensive Care Society, yang menyatakan bahwa percobaan tersebut gagal mencapai titik akhir primer atau sekunder serta tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok yang menerima serum dan kelompok plasebo.

Casirivimab/imdevimab

Casirivimab/imdevimab, yang dijual dengan nama dagan REGEN-COV, adalah obat eksperimental yang dikembangkan oleh perusahaan bioteknologi asal Amerika Serikat, Regeneron Pharmaceuticals.^[48] Obat ini adalah "koktail antibodi" buatan yang didesain untuk menghasilkan perlawanan antibodi tubuh terhadap SARS-COV-2. Obat ini terdiri dari dua macam antibodi monoklonal, casirivimab (REGN10933) dan imdevimab (REGN10987) yang dicampurkan. Inilah kenapa obat ini diistilahkan sebagai "koktail".

Obat ini digunakan oleh Presiden Amerika Serikat, Donald Trump, ketika sang presiden terinfeksi oleh SARS-COV-2.^[49] Walaupun obat ini belum meneyelesaikan uji coba klinisnya, hasil awal menunjukkan bahwa obat ini memiliki "efikasi yang sangat jelas."^[50]

Bamlanivimab dan etesevimab

Bamlanivimab (Ly-CoV555) adalah antibodi monoklonal yang diproduksi oleh AbCellera Biologics dan Eli Lilly sebagai pengobatan terhadap COVID-19. Obat ini lolos otorisasi penggunaan darurat (EUA) oleh FDA pada November 2020. Sebanyak 950.000 dosis sudah dibeli oleh pemerintah Amerika Serikat sejak Desember 2020.^[51]

Obat ini merupakan antibodi monoklonal (mAb) igG1 yang ditujukan untuk mengenali protein SARS-COV-2.^[52] Tujuannya adalah untuk menghalangi virus tersebut menempel ke membran sel sehingga mencegah infeksi sel. Hal ini akan menetralisir virus dan membantu untuk mengobati dan mencegah Covid-19.

Perencanaan dan koordinasi

Penelitian dengan bantuan komputer

Pada Maret 2020, Departemen Energi Amerika Serikat, National Science Foundation, NASA, industri, dan sembilan universitas mengumpulkan sumber daya mereka untuk mengakses superkomputer dari IBM, dan dikombinasikan dengan sumber daya komputasi awan dari Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft, dan Google, untuk membantu pengembangan obat.^[53][54] Konsorsium Komputasi Kinerja Tinggi COVID ‑ 19 akhirnya dibentuk oleh berbagai lembaga ini dan bertujuan untuk memperkirakan penyebaran penyakit, membuat model vaksin yang memungkinkan, dan menseleksi ribuan senyawa kimia untuk merancang vaksin atau terapi COVID‑19.

Selain konsorsium tersebut, C3.ai Digital Transformation Institute, konsorsium tambahan Microsoft, enam universitas (termasuk Massachusetts Institute of Technology, anggota konsorsium pertama), dan National Center for Supercomputer Applications di Illinois, mengumpulkan sumber daya superkomputer untuk mengembangkan obat, pengembangan protokol medis, dan peningkatan strategi kesehatan masyarakat, serta memberikan hibah besar kepada para peneliti yang mengusulkan penggunaan AI untuk melakukan tugas serupa.^[55][56]

Pada Maret 2020, proyek komputasi terdistribusi Folding@home meluncurkan program untuk membantu pengembangan obat, awalnya mensimulasikan protein dari SARS-CoV-2 dan virus SARS-CoV terkait, yang telah dipelajari sebelumnya.^[57][58]

Pada Mei 2020, kemitraan OpenPandemics-COVID‑19 antara Scripps Research dan IBM World Community Grid diluncurkan. Kemitraan ini adalah proyek komputasi terdistribusi yang "secara otomatis akan menjalankan eksperimen simulasi di PC rumah yang terhubung yang akan membantu memprediksi keefektifan senyawa kimia tertentu sebagai pengobatan yang mungkin untuk COVID-19."^[59]

Uji Coba Solidaritas dan Penemuan Internasional

Pada bulan Maret 2020, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) meluncurkan "Uji Coba Solidaritas" terkoordinasi di 10 negara di lima benua untuk menguji potensi kemanjuran dari agen antiviral dan anti-inflamasi yang ada yang belum dievaluasi secara khusus untuk penyakit COVID-19 pada ribuan orang yang terinfeksi COVID-19. Pada akhir April, rumah sakit di lebih dari 100 negara terlibat dalam uji coba tersebut.^[60]

Obat individu atau kombinasi yang menjalani studi awal adalah 1) kombinasi lopinavir - ritonavir, 2) lopinavir-ritonavir dikombinasikan dengan interferon-beta, 3) remdesivir atau 4) (hidroksi) klorokuin yang diuji coba terpisah dan diuji pada lokasi rumah sakit internasional.^[61][62] Menyusul studi yang diterbitkan oleh The Lancet tentang masalah keamanan dengan hydroxychloroquine, WHO menangguhkan penggunaannya dari uji coba Solidaritas pada Mei 2020,^[63] namun mengaktifkannya kembali setelah penelitian tersebut dicabut.^[64] Namun pada bulan Juni, hasil penelitian menunjukkan bahwa obat itu tidak memberikan manfaat.^[65]

Seiring dengan banyaknya orang yang terinfeksi COVID-19 menderita penyakit parah dan rumah sakit yang semakin kewalahan selama pandemi, WHO menyadari kebutuhan uji klinis yang cepat untuk menguji dan menggunakan kembali obat-obatan yang sebelumnya telah disetujui untuk penyakit lain dan dianggap aman.^[61] Proyek ini akhirnya merangkum pencarian obatnya kepada beberapa pertanyaan klinis utama:^[66]

• Apakah ada obat yang mengurangi kematian?
• Apakah ada obat yang mengurangi waktu pasien dirawat di rumah sakit?
• Apakah penggunaan obat dapat mengurangi kebutuhan ventilasi mekanis atau perawatan intensif orang dengan pneumonia yang disebabkan COVID-19 ?
• Bisakah obat-obatan semacam itu digunakan untuk meminimalkan penyakit infeksi COVID-19 pada staf perawatan kesehatan dan orang-orang yang berisiko tinggi mengalami gejala penyakit parah?

Uji coba Solidaritas berupaya menerapkan koordinasi di ratusan lokasi rumah sakit di berbagai negara, termasuk yang infrastrukturnya kurang berkembang untuk uji klinis. Menurut John-Arne Røttingen, kepala eksekutif Dewan Riset Norwegia dan ketua komite pengarah internasional Uji coba Solidaritas, uji coba akan dianggap efektif jika terapi dapat terbukti untuk "mengurangi proporsi pasien yang membutuhkan ventilator hingga, katakanlah, 20 %, yang dapat berdampak besar pada sistem perawatan kesehatan nasional."^[67]

Selama bulan Maret, pendanaan untuk uji coba solidaritas yang diprakarsasi berbagai lembaga ini sudah mencapai US$108 juta yang berasal dari donasi 203.000 individu, organisasi, dan pemerintah, dengan 45 negara terlibat dalam pendanaan atau manajemen uji coba.^[68]

Desain uji klinis yang sedang berlangsung dapat dimodifikasi sebagai "desain adaptif" jika pengumpulan data dalam uji coba memberikan wawasan awal tentang kemanjuran positif atau negatif pengobatan.^[69][70] Desain adaptif dalam uji klinis Fase II-III yang sedang berlangsung pada terapi kandidat dapat mempersingkat durasi uji coba dan menggunakan lebih sedikit subjek, memiliki kemungkinkan untuk dapat mempercepat keputusan untuk penghentian awal atau keberhasilan, dan mengoordinasikan perubahan desain untuk uji coba spesifik di seluruh lokasi internasionalnya.^[71]

Uji Coba Perawatan COVID-19 Adaptif

Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular AS (NIAID) memprakarsai desain adaptif dari uji coba Fase III internasional (disebut "ACTT"). Definisi percobaan dari protokol adaptif menyatakan bahwa "Peninjauan hasil sementara untuk memungkinkan penghentian dini jika tidak ditemukan manfaatnya, kemanjuran, atau ada bahaya keamanan. Namun, jika satu terapi terbukti manjur, maka pengobatan ini dapat menjadi kelompok kontrol untuk dijadikan perbandingan dengan pengobatan eksperimental baru."^[72]

Referensi

1. "Biopharma products in development for COVID-19". BioWorld. 2021-03-12. Diakses tanggal 2021-03-13. 
2. "COVID-19 vaccine and therapeutics tracker". BioRender. 2021-03-08. Diakses tanggal 2021-03-13. 
3. "The Drug Development Process". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 January 2018. Diakses tanggal 21 March 2020. 
4. (Siaran pers). U.S. Food and Drug Administration (FDA).  Tidak memiliki atau tanpa |title= (bantuan); Parameter |access-date= membutuhkan |url= (bantuan)
5. "Call to pool research resources into large multi-centre, multi-arm clinical trials to generate sound evidence on COVID-19 treatments". European Medicines Agency. 19 March 2020. Diakses tanggal 21 March 2020. 
6. "COVID-19 vaccine and therapeutics tracker". BioRender. 2021-03-08. Diakses tanggal 2021-03-13. 
7. "COVID-19 vaccine and treatments tracker (Choose vaccines or treatments tab, apply filters to view select data)". Milken Institute. 2021-03-11. Diakses tanggal 2021-03-13. Ringkasan. 
8. Kupferschmidt, Kai; CohenMar. 22, Jon; 2020; Pm, 3:28 (2020-03-22). "WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments". Science | AAAS (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2021-03-20. 
9. Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (July 1, 2016). "Early Drug Discovery and Development Guidelines: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies". Assay Guidance Manual. Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences. PMID 22553881. 
10. Taylor D (2015). "The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development". Issues in Environmental Science and Technology. Royal Society of Chemistry: 1–33. doi:10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8. 
11. Dhama K, Sharun K, Tiwari R, Dadar M, Malik YS, Singh KP, Chaicumpa W (June 2020). "COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 16 (6): 1232–1238. doi:10.1080/21645515.2020.1735227 . PMC 7103671 . PMID 32186952. 
12. "Step 2: Preclinical Research". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 January 2018. Diakses tanggal 23 March 2020. 
13. Fox M (19 Maret 2020). "Drug makers are racing to develop immune therapies for Covid-19. Will they be ready in time?". Stat. Diakses tanggal 21 Maret 2020. 
14. "Clinical development success rates: 2006–2015" (PDF). BIO Industry Analysis. June 2016. 
15. "Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design". JACC: Basic to Translational Science (dalam bahasa Inggris). 4 (3): 428–437. 2019-06-01. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. ISSN 2452-302X. PMC 6609997 . PMID 31312766. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
16. Kupferschmidt, Kai; CohenMar. 22, Jon; 2020; Pm, 3:28 (2020-03-22). "WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments". Science | AAAS (dalam bahasa Inggris). doi:10.1126/science.abb8497. Diakses tanggal 2021-03-20. 
17. Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest JI, Mills EJ (June 2020). "A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19". The Lancet. Digital Health. 2 (6): e286–e287. doi:10.1016/S2589-7500(20)30086-8. PMC 7195288 . PMID 32363333. 
18. "Clinical development success rates: 2006–2015" (PDF). BIO Industry Analysis. June 2016. 
19. "Remdesivir approval status". Drugs.com. 24 March 2020. Diakses tanggal 6 April 2020. 
20. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. (May 2020). "Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial". Lancet. 395 (10236): 1569–1578. doi:10.1016/S0140-6736(20)31022-9. PMC 7190303 . PMID 32423584. 
21. "Hydroxychloroquine sulfate". Drugs.com. 31 March 2020. Diakses tanggal 5 April 2020. 
22. "Chloroquine phosphate". Drugs.com. 31 March 2020. Diakses tanggal 5 April 2020. 
23. "Launch of a European clinical trial against COVID-19". INSERM. 22 March 2020. Diakses tanggal 5 April 2020. The great strength of this trial is its "adaptive" nature. This means that ineffective experimental treatments can very quickly be dropped and replaced by other molecules that emerge from research efforts. We will therefore be able to make changes in real time, in line with the most recent scientific data, in order to find the best treatment for our patients 
24. "Fujifilm Announces the Start of a Phase III Clinical Trial of Influenza Antiviral Drug Avigan (favipiravir) on COVID-19 in Japan and Commits to Increasing Production". Drugs.com via Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. 31 March 2020. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-07-28. Diakses tanggal 6 April 2020. 
25. Gregory A (18 March 2020). "Coronavirus: Japanese anti-viral drug effective in treating patients, Chinese official says". The Independent. Diakses tanggal 19 March 2020. 
26. "Ritonavir". Drugs.com. 2020. Diakses tanggal 6 April 2020. 
27. "Kevzara". Drugs.com. 7 March 2019. Diakses tanggal 6 April 2020. 
28. Staines R (31 March 2020). "Sanofi begins trial of Kevzara against COVID-19 complications". PharmaPhorum. Diakses tanggal 6 April 2020. 
29. McGrath J (2 April 2020). "All the COVID-19 vaccines and treatments currently in clinical trials". Digital Trends. Diakses tanggal 6 April 2020. 
30. "Tocilizumab". Drugs.com. 7 June 2019. Diakses tanggal 6 April 2020. 
31. Slater H (26 March 2020). "FDA approves Phase III clinical trial of tocilizumab for COVID-19 pneumonia". Cancer Network, MJH Life Sciences. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-06-17. Diakses tanggal 28 March 2020. 
32. "Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia". Hoffmann-La Roche. 29 July 2020. Diakses tanggal 2020-08-18. 
33. "Dapagliflozin: MedlinePlus Drug Information". medlineplus.gov. 2020-04-20. Diakses tanggal 2020-04-27. 
34. Harrison C (April 2020). "Coronavirus puts drug repurposing on the fast track". Nature Biotechnology. 38 (4): 379–381. doi:10.1038/d41587-020-00003-1. PMID 32205870. 
35. Li G, De Clercq E (March 2020). "Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)". Nature Reviews. Drug Discovery. 19 (3): 149–150. doi:10.1038/d41573-020-00016-0. PMID 32127666. 
36. Kruse RL (31 January 2020). "Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China". F1000Research. 9: 72. doi:10.12688/f1000research.22211.1. PMC 7029759 . PMID 32117569. 
37. "UN health chief announces global 'solidarity trial' to jumpstart search for COVID-19 treatment". UN News (dalam bahasa Inggris). 2020-03-18. Diakses tanggal 2021-03-20. 
38. "COVID-19 drug development: Landscape analysis of therapeutics (table)" (PDF). United Nations, World Health Organization. 21 March 2020. Diakses tanggal 29 March 2020. 
39. "Information for clinicians on therapeutic options for COVID-19 patients". US Centers for Disease Control and Prevention. 21 March 2020. Diakses tanggal 22 March 2020. 
40. "Monoclonal Antibodies and Their Side Effects". www.cancer.org (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2021-03-20. 
41. Levi-Schaffer, Francesca; de Marco, Ario (2021-01-05). "COVID-19 and the revival of passive immunization: Antibody therapy for inhibiting SARS-CoV-2 and preventing host cell infection: IUPHAR review: 31". British Journal of Pharmacology. doi:10.1111/bph.15359. ISSN 1476-5381. 
42. "FDA now allows treatment of life-threatening COVID-19 cases using blood from patients who have recovered". TechCrunch. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-10-11. Diakses tanggal 9 April 2020. 
43. "Blood plasma taken from covid-19 survivors might help patients fight off the disease". MIT Technology Review. 
44. "Trials of Plasma From Recovered Covid-19 Patients Have Begun". Wired. 
45. "Butantan desenvolve soro contra coronavírus" [Butantan develops serum against coronavirus]. Revista Pesquisa Fapesp (dalam bahasa Portugis). 2020-12-14. Diakses tanggal 2021-01-20. 
46. "Argentina aprueba uso de suero equino que reduce en un 45% las muertes por COVID-19" [Argentina approves use of equine serum which reduces COVID-19 deaths by 45%] (dalam bahasa Spanyol). Deutsche Welle. 2021-01-11. Diakses tanggal 2021-01-20. 
47. "Coronavirus: terapistas rechazaron "fuertemente" el uso de suero equino en pacientes graves" [Coronavirus: medics "strongly" reject use of equine serum in severe patients]. Clarín (dalam bahasa Spanyol). 2021-01-17. Diakses tanggal 2021-01-20. 
48. "Regeneron's COVID-19 Response Efforts". www.regeneron.com. Diakses tanggal 2021-03-20. 
49. Stankiewicz, Christina Farr,Kevin (2020-10-03). "Here's everything we know about the unapproved antibody drug Trump took to combat coronavirus". CNBC (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2021-03-20. 
50. "UPDATED: Regeneron's COVID-19 antibody cocktail shows 'clear efficacy'". PMLive (dalam bahasa Inggris). 2021-02-26. Diakses tanggal 2021-03-20. 
51. Commissioner, Office of the (2020-11-13). "Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19". FDA (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2021-03-20. 
52. "Lilly's neutralizing antibody bamlanivimab (LY-CoV555) receives FDA emergency use authorization for the treatment of recently diagnosed COVID-19 | Eli Lilly and Company". investor.lilly.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2021-03-20. 
53. "Sixteen supercomputers tackle coronavirus cures in the US". CNET. ViacomCBS. 2020-03-23. Diakses tanggal 27 April 2020. 
54. "The COVID-19 High Performance Computing Consortium". The COVID-19 High Performance Computing Consortium. 2020. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-09-23. Diakses tanggal 2020-04-27. 
55. "C3.ai, Microsoft, and Leading Universities Launch C3.ai Digital Transformation Institute". C3.ai. 2020-03-26. Diakses tanggal 27 April 2020. 
56. "A.I. Versus the Coronavirus". The New York Times. 26 March 2020. Diakses tanggal 27 April 2020. 
57. "Help Cure Coronavirus with Your PC's Leftover Processing Power". Tom's Hardware. 3 March 2020. Diakses tanggal 12 March 2020. 
58. "Folding@home takes up the fight against COVID-19 / 2019-nCoV". Folding@home. 27 February 2020. Diakses tanggal 12 March 2020. 
59. "OpenPandemics – COVID-19". IBM. 2020. Diakses tanggal 18 May 2020. 
60. "'Solidarity' clinical trial for COVID-19 treatment". World Health Organization. 2020-04-27. Diakses tanggal 2020-05-01. 
61. Kupferschmidt K, Cohen J (22 March 2020). "WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments". Science Magazine. doi:10.1126/science.abb8497. Diakses tanggal 27 March 2020. 
62. Cheng MP, Lee TC, Tan DH, Murthy S (April 2020). "Generating randomized trial evidence to optimize treatment in the COVID-19 pandemic". CMAJ. 192 (15): E405–E407. doi:10.1503/cmaj.200438. PMC 7162442 . PMID 32336678. 
63. Maria Cheng, Jamey Keaten (2020-05-25). "WHO pauses hydroxychloroquine coronavirus trial over safety concerns". Global News. The Associated Press. Diakses tanggal 2020-05-27. 
64. "WHO restarts HCQ trial after Lancet concern over paper that trashed it". indianexpress.com. The Indian Express. 4 June 2020. When contacted, Soumya Swaminathan, chief scientist at WHO, told The Indian Express: Our data safety monitoring board reviewed the mortality data in Solidarity... They did not have concerns related to mortality between HCQ and standard of care. Hence, we have decided to resume the trial. 
65. "Hydroxychloroquine halted in WHO-sponsored COVID-19 trials". Bloomberg. 2020-06-17. Diakses tanggal 2020-06-17. 
66. "WHO to launch multinational trial to jumpstart search for coronavirus drugs". STAT. 18 March 2020. Diakses tanggal 28 March 2020. 
67. Mullard A (April 2020). "Flooded by the torrent: the COVID-19 drug pipeline". Lancet. 395 (10232): 1245–1246. doi:10.1016/S0140-6736(20)30894-1. PMC 7162641 . PMID 32305088. 
68. "WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19". World Health Organization. 2020-05-25. Diakses tanggal 2020-05-27. 
69. "Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics: Guidance for Industry" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 November 2019. Diakses tanggal 3 April 2020. 
70. Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV, et al. (February 2018). "Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them". BMC Medicine. 16 (1): 29. doi:10.1186/s12916-018-1017-7. PMC 5830330 . PMID 29490655. 
71. Van Norman GA (June 2019). "Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design". JACC. Basic to Translational Science. 4 (3): 428–437. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. PMC 6609997 . PMID 31312766. 
72. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (2020-12-05). "A Multicenter, Adaptive, Randomized Blinded Controlled Trial of the Safety and Efficacy of Investigational Therapeutics for the Treatment of COVID-19 in Hospitalized Adults".