钴胺素，也被称作维生素B12 维生素B12 全合成 在化学中是指对复杂的生物分子 维生素B12 的全合成 。所谓全合成，即是通过有机化学方法合成人类所需而又产量稀少的天然产物 。它的全合成路线最早在1973年由罗伯特·伯恩斯·伍德沃德 和阿尔伯特·艾申莫瑟 的团队提出[ 1] 有机合成 领域的经典之作[ 2] [ 3] [ 4] [ 5]
伍德沃德1968年在纯粹与应用化学 上发表的论文是讲座的转录本[ 6] [ 7] 科学 》杂志上发表的论文也是由讲座修改而来的[ 8] 12 的晶体结构在1956年已经由多萝西·克劳福特·霍奇金 用X射线衍射 方法测定[ 9] 分子轨道对称守恒原理 提出的奠定了基础[ 10]
维生素B12 分子的核心是一个与钴 离子配位 的咕啉 环结构（图中用红色标出）。与该家族的维生素中有含钴配体和含氰 配体 维生素有关的全合成称作氰钴胺 全合成。咕啉环的边缘通过C1和C2间隔基与甲基 （8）和酰胺 基（9）相连。第七个酰胺基是长链的N-烷基，其中包含一个异丙醇 基、一个磷酸 基、一个核糖 基和一个二甲基苯并咪唑 基。咪唑 环上的一个氮原子是与中心钴原子配位的第五个氮原子。咕啉环上总共有多达九个手性碳原子 ，这给它的合成增加了难度[ 11]
VitaminB12 overview
维生素B12 的结构
逆合成 的第一步很简单。早在1960年，伯恩豪尔就提出尾状的长链可以用酰胺水解 反应从维生素B12 中离去，得到钴啉胺酸后可以再替换上其他基团[ 12] 中继合成 ，因为合成目标只是钴啉胺酸，并没有包括前人已经完成的尾状长链的连接[ 11]
Vitamin B12 retrosynthesis
维生素B12 逆合成
C5和C15上的甲基 只有在咕啉环核心构建完成才能引入。该核心可由左侧的AD部分（III）和右侧的BC部分（IV）合成。[ 1] 空间位阻 ，所有两部分直接成环的尝试均以失败告终，而在含硫试剂作用则可行。[ 1]
A环的合成以间甲氧基苯胺 （1）为起始物，其先与乙偶姻 （2）进行缩合反应 得到希夫碱 甲氧基甲基吲哚（3）。（3）与甲基格氏试剂 反应生成镁盐，再与炔丙基碘 （4）反应生成炔丙基假吲哚（5）。（该反应生成的产物是外消旋的，图中只画出了一种可能的产物）（5）在三氟化硼 和氧化汞 的催化下于甲醇 溶液中反应，先生成中间体（6），再发生分子内亲电加成反应 关环得到（7）。由于中间体（6）中的烯醇醚官能团位于芳环平面以上，发生（6）到（7）反应时只能生成两个甲基处于同一侧（即顺式）的产物[ 13]
VitaminB12 AD ring part A
维生素B12 AD环A部分
该化合物以两种对映异构 的外消旋体 形式存在，使用(-)-α-苯乙基异氰酸酯进行手性拆分 可以分离出(+)旋光性 的异构体[ 11]
Vitamin B12 chiral resolution
维生素B12 A环手性拆分
D环的合成是从手性的(S)-樟脑 （8）在碱存在下与亚硝酸酯反应产生肟 （9）开始的：碱性条件下（8）失去羰基α-氢生成烯醇负离子中间体，再与亚硝酸酯发生取代反应生成产物（9）。该产物通过水解可转化为酰胺 （10）。（10）经霍夫曼降解反应 和分子内的酰胺化反应得到内酰胺（11），再与亚硝酸 作用得到N-亚硝基化合物 （12）。（12）与甲醇钠反应产生重氮化合物 （13）。（13）分解产生卡宾 中间体，再经甲基迁移得到环戊烯衍生物（14）。使用氢化铝锂 还原（14）得到醇（15），再用三氧化铬 氧化得到醛 （16），然后用三苯基膦（亚甲基甲酸甲酯）进行一次Wittig反应 生成反式烯烃 （17），最后水解生成羧酸 （18）[ 14]
Vitamin B12 AD ring part B
维生素B12 D环合成
羧酸（18）与二氯亚砜 作用生成酰氯 ，再与胺（7）作用形成酰胺 （19），然后在叔丁醇 中用叔丁醇钾 处理，发生Michael加成反应 得到氢原子处于反式的三环化合物（20）。（20）在酸性条件下与乙二醇反应生成缩酮 （21）。（21）与氟硼酸三乙基𨦡 亚胺离子 的盐（22），再在甲醇钠 的甲醇 溶液中反应生成原酸酰胺（23）。（23）在甲苯 中加热逸出甲醇生成烯醇醚（24）。以上四步反应将化合物（20）中的两个羰基 保护了起来。Birch还原 （24）生成四烯（25），再用酸处理水解（25）中的烯醇醚，得到异环戊烯酮（pentacyclenone ）（26）。[ 15]
Vitamin B12 AD ring part III
维生素B12 AD环合成（一）
继续用酸处理（26），将其中的缩酮 保护基脱除，得到酮（27）。（27）与过量的羟胺反应生成二肟（图中未画出），再用亚硝酸-醋酸选择性地水解二肟，产生单肟（28）。由于（27）中共轭的羰基空间位阻比非共轭的羰基小，该反应具有一定的选择性。以上三步反应引入了第二个氮原子——这是后续反应中AD环关环时所需要的。环戊烯环以及环己烯酮环经臭氧化反应 和高碘酸 氧化，生成羧酸（图中未画出）。该羧酸与重氮甲烷 反应，生成含有两个酮羰基的酯（29）。用弱酸处理（29），使该化合物末端的1,5-二酮单元进行一次分子内羟醛缩合反应 ，生成化合物（30）。甲苯磺酰化 （30）中的肟基后，通过臭氧化-高碘酸氧化再次打开六元环，最后用重氮甲烷 酯化得到酯（31）[ 11] 聚苯乙烯磺酸钠 α-corrnorsterone ）（中文名称的来历详见注释[ 16] 串联反应 ：（31）先发生Beckmann重排 得到未拆分的内酰胺 中间体（32），后者进一步经胺羰缩合反应 差向异构体 （34）β-咕啉去甲基甾酮。为了将产物（33）与（34）的混合物完全转化为（34），采取了如下方法：用过量碱处理该混合物将其水解。由于立体化学的原因，该化合物的A环不会水解。于是水解反应得到了一组差向异构的二酸的混合物：（33）水解为顺式二酸（33A），（34）水解为反式二酸（34A）。（图中未画出）显然（34A）位阻比（33A）小，故（33A）会通过酰胺羰基的酮式-烯醇式互变异构，转化为（34A）。最后酸化（34A），再用重氮甲烷 处理，即得到纯的（34）。随后令（34）同时与甲醇和苯硫酚 反应转化成（35）。这确保了咪唑尾状长链的特异性。然后进行臭氧化反应生成硫酯（图中未画出），进一步用氨处理硫酯得到含醛基 的酰胺（36），再用硼氢化钠 进行醛的还原反应 甲磺酰化 ，然后用溴化锂 溴化得到溴化物（37）。最后一步将酰胺基脱水成腈 基，完成AD环合成[ 17]
Vitamin B12 AD ring part IV
维生素B12 AD环合成（二）
C环合成的起始原料是手性(+)-樟脑醌（38）[ 18] 三氟化硼 在乙酸酐 存在时与之加成，使其转化为三甲基环己烯酸乙酯（39），该反应最早由玛拿西（Manasse ）和塞缪尔（Samuel ）于1902年发现[ 19] 酰胺 （41），再进行臭氧化反应 得到有机臭氧化物 （42）。以锌 和甲醇 将（42）还原成丁二酰亚胺 （43），然后用盐酸 的甲醇溶液处理后者生成内酰胺 （44），最后热解 ，完成C环的合成（45）[ 20]
Vitamin B12 BC ring part I
维生素B12 C环合成
B环合成的起始原料是3-甲基-4-氧代-2-戊烯酸（46），它与丁二烯 在氯化锡 作用下经Diels-Alder反应 形成外消旋的六元环化合物（47）。该反应是立体专一性 的，甲基和羧基处于顺式，此后这被证明是一个同面的“4+2”环加成反应 。使用α-苯乙胺 进行手性拆分 得到有光学活性的异构体（47）。用铬酸 处理（47）的过程中发生了一个串联反应：（47）中的双键先被氧化，生成三元羧酸中间体（48），再经两次分子内酯化得到双内酯 （49）。通过一次Arndt–Eistert反应 在羧酸α位插入一个亚甲基（50），再与氨 反应生成内酰胺 （51），最后与五硫化二磷 反应获得硫内酰胺（52）[ 21]
Vitamin B12 BC ring part II
维生素B12 B环合成
B环（52）和C环（45）在过氧化苯甲酰 和盐酸作用下发生反应，形成含烯基硫醚官能团的化合物（53）。该反应的机理可能为：（52）先被过氧化苯甲酰 氧化，生成含二硫键 的二聚中间体（图中未画出），然后该二聚体在酸存在下被（45）进攻，得到产物（53）和原料（52）。（53）与亚磷酸三乙酯 进行一次Eschenmoser去硫反应 烯胺 、亚胺 官能团的化合物（54）。然后依序用氟硼酸三乙基𨦡 硫化氢 处理（54），使之转化为硫内酰胺（55）[ 22]
Vitamin B12 BC ring part III
维生素B12 BC环系合成
图中右侧的BC分子（氰溴化物（37））和左侧的AD部分（丙酸 酯部分外消旋化 的硫代右前体（55）（thiodextrolin ，名称的来历详见注释[ 23] 叔丁醇钾 的催化下，经过一个硫离子中间体生成硫醚 （56）。然后使用氰乙基膦 、三氟乙酸 和环丁砜 进行合成路线中的第二次Eschenmoser去硫反应 [ 24] cyanocorrigenolide ），同时C环的丙酸酯基团也被外消旋化。由于两部分巨大的空间位阻，此偶联是至今为止构建卟啉环唯一可行的方法。用五硫化二磷 和4-甲基吡啶 处理（57），将其中的内酰胺 和内酯 基团分别转化为硫代酰胺 和硫代内酯 ，生成二硫代氰基咕啉内酯前体（58）（dithiocyanocorrigenolide ）。（58）再和氟硼酸三乙基𨦡 二甲胺 与之发生亲核酰基取代反应 ，打开硫代内酯 环，并通过硫离子从甲基上的消除 生成一个含环外烯键的中间体（图中未画出）。该中间体先后与氯化钴、氰化钾反应，得到钴配合物（60）。配合物（60）曾于早前一项模板定向合成 研究中被分离出来。[ 25]
Vitamin B12 BCAD contruction
维生素B12 AD、BC环偶联（一）
最后一步以1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)和二甲基乙酰胺 处理（60），脱硫成环生成（61）。此反应受钴配合物形成推动；反应中环C上的丙酸酯基团被外消旋化。以碘 和乙酸 将（61）氧化为内酯（62），B环尾端丙酸酯基团的手性亦得以恢复[ 11]
最后的努力目标是在（62）的5号位和15号位引入甲基。因为（62）的10号位被严重遮蔽，其与苄基氯甲基醚 反应生成含两个氯甲基的中间体（图中未画出），后者可用苯硫酚 进一步转换成二硫代苯基化合物（63），产物分离需要使用薄层色谱法 。然后用雷尼镍 加氢脱硫，该还原反应同时将内酯环打开使之成为羧酸；再用重氮甲烷 与之反应生成酯（64）[ 26]
Vitamin B12 BCAD construction part II
维生素B12 AD、BC环偶联（二）
在这个阶段，混合物异构体的数目通过高效液相色谱法 减少到两个，也就是（65）中C环13号位的外消旋丙酸酯基团对应的一对非对应体 。与硫酸 的反应将氰基转化为酰胺基（66），但C环13号位的立体化学性质再次被破坏。再次运用高效液相色谱法，将产量较少的所需异构体（67）分离出来。（67）在乙酸钠存在下与二氧化氮 的四氯化碳 溶液反应，其中的酰胺基转化为羧基，生成（68）。（改进方法是用环己基硝酮（cyclohexylnitrone ）和四氟硼酸银 来完成这一步反应）。最后一步（68）在氨-氯化铵溶液中反应，六个酯基转化成钴啉胺酸中的酰胺基（69）[ 27]
Vitamin B12 BCAD construction part III
维生素B12 AD、BC环偶联（三）
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Adi l Ghani Khan, S V Eswara, Woodward's Synthesis of Vitamin B （页面存档备份 ，存于互联网档案馆 ）,archive ,archive 。
^ Benfey等 2001 ，第329頁 harvnb模板錯誤: 無指向目標: CITEREFBenfey等2001 (幫助 ) ^ 樟脑醌可由樟脑 经二氧化硒 氧化制得，参见：Organic Syntheses Coll. Vol. 10, p.204 (2004); Vol. 79, p.125 (2002). PDF （页面存档备份 ，存于互联网档案馆 ）,archive ,archive
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^ 此处的corrigen可能是指生成咕啉的前体，参见Benfey等 2001 ，第309頁 harvnb模板錯誤: 無指向目標: CITEREFBenfey等2001 (幫助 ) 。此外corrigen也是夹竹桃苷 的意思，但两者结构并不相似。
^ Benfey等 2001 ，第309頁 harvnb模板錯誤: 無指向目標: CITEREFBenfey等2001 (幫助 ) ^ Benfey等 2001 ，第437頁 harvnb模板錯誤: 無指向目標: CITEREFBenfey等2001 (幫助 ) ^ Benfey等 2001 ，第450頁 harvnb模板錯誤: 無指向目標: CITEREFBenfey等2001 (幫助 )
