Các xa lộ liên tiểu bang chính yếu (tiếng Anh: Primary Interstate Highways) là các xa lộ then chốt thuộc Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang của Hoa Kỳ, và chúng được đặt tên gồm có từ "Interstate" (liên tiểu bang) và một mã số (1 hoặc 2-chữ số). Các mã số xa lộ chẵn được đặt cho các xa lộ chạy theo hướng đông-tây, với mã số xa lộ thấp hơn nằm xa về phía nam Hoa Kỳ (Ví dụ I-10 ở phía nam) và mã số xa lộ lớn hơn nằm xa ở phía bắc (I-90 ở phía bắc Hoa Kỳ). Tương tự, mã số xa lộ lẻ được đặt cho các xa lộ liên tiểu bang chạy hướng bắc-nam, với mã số xa lộ thấp hơn nằm xa về phía tây Hoa Kỳ (I-5 ở phía tây) và mã số xa lộ lớn hơn nằm xa về phía đông Hoa Kỳ (I-95 ở phía đông).
Có 5 cặp mã số xa lộ bị trùng lặp trong hệ thống; các cặp xa lộ mang mã số trùng lặp được đặt nằm cách xa nhau bởi quãng đường rất xa để tránh lầm lẫn. Các cặp xa lộ mang mã số trùng lặp với nhau được phân biệt bởi từ "West" (tây) và "East" (đông).
Các xa lộ liên tiểu bang 3-chữ số là các xa lộ nhánh ngắn, xa lộ vành đai, thường thường phục vụ các khu ngoại ô và thành phố lớn. Hai chữ số cuối cùng của một xa lộ liên tiểu bang 3-chữ số luôn luôn là mã số của xa lộ liên tiểu bang mẹ, tức là xa lộ liên tiểu bang chính yếu mà xa lộ liên tiểu bang 3-chữ số được sinh ra. Nếu chữ số đầu tiên là lẻ thì xa lộ đó là một xa lộ nhánh ngắn và chữ số đầu chẵn là xa lộ vành đai. Các xa lộ liên tiểu bang 3-chữ số được nhắc đến trong bài nói về xa lộ mẹ của chúng. Những xa lộ nào có riêng bài viết thì được liên kết ở dưới đây.
Có 66 xa lộ liên tiểu bang chính yếu được liệt kê trong bản dưới đây trong số đo có 43 xa lộ liên tiểu bang chính yếu có xa lộ phụ trợ hay xa lộ 3-chữ số. Chiều dài của các xa lộ được liệt kê được tính cho đến ngày 31 tháng 10 năm 2002.
Các xa lộ có chữ số sau cùng là 0 hay 5 được tô đậm bằng màu xanh lá.
Các xa lộ liên tiểu bang không chỉ nằm trong 48 tiểu bang Hoa Kỳ Lục địa mà còn hiện diện tại Hawaii, Alaska, và Puerto Rico.
Xa lộ liên tiểu bang tại đảo Oʻahu, Hawaii được cắm biển với hình tấm mộc theo chuẩn Xa lộ liên tiểu bang cùng với mẫu tự "H-" đi trước mã số. Chúng là các xa lộ cao tốc được xây dựng theo cùng tiêu chuẩn của xa lộ liên tiểu bang trên chính địa Hoa Kỳ.
Cơ quan Quản trị Xa lộ Liên bang Hoa Kỳ cấp quỹ cho bốn xa lộ tại tiểu bang Alaska và ba xa lộ tại Puerto Rico theo cùng chương trình với các xa lộ liên tiểu bang khác tại chính địa Hoa Kỳ. Tuy nhiên, các xa lộ này không bắt buộc hội đủ tiêu chuẩn như các xa lộ liên tiểu bang tại chính địa Hoa Kỳ:
Các xa lộ liên tiểu bang tại Alaska không có cắm biển dấu là xa lộ liên tiểu bang. Tuy nhiên chúng được cắm biển là xa lộ tiểu bang.[5]
Giống như tiểu bang Alaska, Puerto Rico cắm biển các xa lộ liên tiểu bang của mình là các xa lộ lãnh thổ, và mã số của chúng không hợp với mã số xa lộ liên tiểu bang chính thức. Nhiều xa lộ lãnh thổ là xa lộ thu phí với tiêu chuẩn xa lộ cao tốc.[6]