У 1891—1896 роках — викладачка вечірньої недільної школи за Невською заставою в Санкт-Петербурзі. Одночасно з 1894 по 1896 рік працювала реєстраторкою управління Миколаївської залізниці.
Була заарештована у 1896 року і до квітня 1897 року перебувала у в'язниці.[6]
У 1897—1898 роках — перекладачка і репетиторка у Санкт-Петербурзі.
У 1900—1901 роках перебувала на засланні в Уфі, працювала репетиторкою.
З 1901 року вже як офіційна дружина супроводжувала Леніна в поїздках за кордон, під час якої підтримує його як секретарка і прес-секретарка. У 1901—1903 роках — секретарка редакції газети «Искра» та секретарка закордонної Ліги російської революційної соціал-демократії в Мюнхені, Лондоні та Женеві. У 1904—1905 роках — секретарка Центрального органу і закордонної частини ЦК РСДРП у Женеві. У 1905—1907 роках — секретарка більшовицької частини ЦК РСДРП у Санкт-Петербурзі. У 1908—1912 роках — на партійній роботі в більшовицькій частині ЦК РСДРП у Женеві та Парижі, з 1912 по 1914 рік — у Кракові, в 1914—1917 роках — в Берні та Цюриху (Швейцарія).
У 1917 році повернулася з Леніним в Російську імперію (див. «Пломбований вагон»). З квітня по липень 1917 року — секретарка ЦК РСДРП(б) у Ленінграді. З липня по жовтень 1917 року — на партійній роботі у Виборзькому районному комітеті РСДРП(б).
Після листопада 1917 року працювала в радянській системі освіти, з жовтня 1917 по 27 лютого 1939 року — член колегії Народного комісаріату освіти РРФСР[6]. Одночасно, з жовтня 1917 по серпень 1924 року — заступниця народного комісара освіти РРФСР.
З листопада 1920 по вересень 1929 року — член колегії, голова Головного політико-просвітницького комітету «Головполітпросвіти» при Народному комісаріаті освіти РРФСР. З 1921 року — голова Науково-методичної секції Державної вченої ради при Народному комісаріаті освіти РРФСР. Член редакційно-видавничого сектора Головного управління державного видавництва Народного комісаріату освіти РРФСР «Держвидав».
У жовтні 1925 — березні 1926 року — відповідальна редакторка журналу «Красная молодежь». У грудні 1927 — липні 1929 року — голова Всесоюзного товариства «Техніка — масам».
У вересні 1929 — 27 лютого 1939 року — заступниця народного комісара освіти РРФСР.
В Одесі, у місті РоздільнаОдеської області були вулиці імені Надії Крупської. Ім'я Н. К. Крупської було присвоєно Одеській обласній дитячій бібліотеці.
За радянських часів українське село Карлівка (Кіровоградська область) та німецька колонія Старий Данциг були об'єднані в одне село під назвою Крупське (назва зберігалася до 17 лютого 2016 р.).