Гармін — бета-карболіновий алкалоїд, вперше виділений із гармали (Peganum harmala). Трапляється в ряді різних рослин, зокрема в ребрику звичайному та Banisteriopsis caapi.[2] Гармін оборотно пригнічує моноаміноксидазу А (МАО-А), фермент, який розщеплює моноаміни, таким чином він є інгібітором моноаміноксидази. Гармін не інгібує МАО-В.[3]
Випадкові знаходження β-карболінових алкалоїдів та серотоніну в Peganum harmala вказують на наявність двох дуже схожих взаємопов'язаних біосинтетичних ланцюжків, що ускладнює остаточне визначення, чи вільний триптамін чи L-триптофан є прекурсором у біосинтезі гарміну.[4] Однак передбачається, що L-триптофан є найбільш вірогідним прекрсором, причому триптамін існує як проміжний продукт.
На наступному малюнку представлена запропонована схема біосинтезу для гарміну.[5] Шикіматний шлях кислоти утворює ароматичну амінокислоту, L-триптофан. Декарбоксилювання L-триптофану ароматичною L-амінокислотною декарбоксилазою (AADC) утворює триптамін (I), який утримує нуклеофільний центр у вуглеці C-2 індольного кільця завдяки сусідньому атому азоту, що дозволяє брати участь у рекції типу Манніха. Перестановки дозволяють утворити основу Шиффа з триптаміну, який потім реагує з піруватом у II, утворюючи β-карболінову карбонову кислоту. Потім β-карболінова карбонова кислота піддається декарбоксилюванню з отриманням 1-метил β-карболіну III. Гідроксилювання з подальшим метилюванням у IV дає гармалін. Показано, що порядок O-метилювання та гідроксилювання не має значення для утворення проміжного продукту гамаліну.[4] На останньому етапі V окислення гармаліну супроводжується втратою води та ефективно генерує гармін.
Складність розмежування L-триптофану та вільного триптаміну як прекурсора біосинтезу гарміну походить від присутності біосинтетичного шляху серотоніну, який дуже нагадує шлях гарміну, проте вимагає наявності вільного триптаміну як його попередника.[4] Таким чином, незрозуміло, чи декарбоксилювання L-триптофану чи включення пірувату в основну структуру триптаміну є першим кроком біосинтезу гарміну. Однак експерименти з підживленням, що передбачають згодовування одного з триптаміну волосистим кореневим культурам P. harmala, показали, що підживлення триптаміну призвело до значного підвищення рівня серотоніну з незначним або незначним впливом на рівень β-карболіну, підтверджуючи, що триптамін є попередником для серотоніну, і вказуючи на те, що він, ймовірно, є лише проміжним продуктом у біосинтезі гарміну; в іншому випадку спостерігалося б порівнянне підвищення рівня гарміну.[5]
Гармін є інгібітором моноаміноксидази, оскільки він оборотно пригнічує моноаміноксидазу А (МАО-А), але не МАО-В .[3] Пероральні або внутрішньовенні дози гарміну від 30 до 300 мг можуть викликати збудження, брадикардію або тахікардію, затуманення зору, гіпотонію, парестезії. Для підтвердження діагнозу можна виміряти концентрацію гарміну в сироватці або плазмі крові. Період напіввиведення гарміну з плазми становить близько 1–3 годин.[6]
Медично значуща кількість гарміну міститься в рослинах ребрика звичайного та Banisteriopsis caapi. Ці рослини також містять помітну кількість гармаліну[2] який також є інгібітором моноаміноксидази.[3] Психоактивна заварка аяваска виготовляється з кори стебла B. caapi, як правило, у поєднанні з диметилтриптаміном (ДМТ), що містить листя Psychotria viridis. ДМТ — психоделічний препарат, але він не є перорально активним, якщо не потрапляє в організм разом з інгібітором моноаміноксидази. Це робить гармін життєво важливим компонентом заварки аяваска з огляду на його здатність викликати психоделічний досвід.[7] Ребрик звичайний або синтетичний гармін іноді використовується для заміщення B. caapi при пероральному застосуванні ДМТ.[8]
Гармін — корисний флуоресцентний індикатор рН. Зі збільшенням рН місцевого середовища емісія флуоресценції гарміну зменшується.
Завдяки специфічному зв'язуванню з МАО-А, мічений вуглецем-11 гармін можна використовувати в позитронно-емісійній томографії для вивчення порушення регуляції МАО-А при ряді психічних та неврологічних захворювань.[9]
Гармін застосовувався як протипаркінсонічний засіб з кінця 1920-х до початку 1950-х. Його замінили інші ліки.
«Гармін продемонстрував цитотоксичність щодо клітинних ліній HL60 та K562. Це може пояснити цитотоксичну дію Peganum harmala на ці клітини».[10] Інгібітори бета-карболіну МАО, такі як гармін, зв'язуються з ДНК, а також виявляють протипухлинні властивості. Доведено, що гармін зв'язується в сто разів ефективніше, ніж його близький аналог гармалін. Наслідки цього в даний час недостатньо зрозумілі.[11]
Показано, що гармін сприяє диференціації остеобластів (кісткоутворюючих клітин),[12] та хондроцитів (клітин у хрящі).[13] Також було показано, що гармін пригнічує утворення остеокластів (клітин, що розсмоктують кістки).[14]
В даний час гармін є єдиним відомим препаратом, який підвищує проліферацію (швидкий мітоз та подальший ріст маси ) клітин підшлункової залози альфа (α) та бета (β) у дорослих людей.[15] Ці субклітинні острівці, як правило, дуже стійкі до стимуляції росту на дорослому етапі життя людини, оскільки плато клітинної маси досягається приблизно у віці 10 років і з цього часу залишається практично незмінним. Інші подібні препарати успішно стимулювали проліферацію бета-клітин у щурів/мишей та свиней, однак ці препарати були дуже обмеженими і не мали успіху на людях. Встановлено, що гармін на короткий час збільшує зменшену масу бета-клітин хворих на цукровий діабет до клінічно значущих рівнів: ця властивість виявляється дуже корисною при можливому лікуванні на основі гарміну як для діабету 1, так і для типу 2.
Відомо, що гармін є потужним інгібітором ферментного шляху DYRK1A. Вважається, що це головний механізм, за допомогою якого гармін може викликати проліферацію альфа- та бета-клітин in vivo. DYRK1A — фермент, який відіграє певну роль у придушенні/регуляції проліферації клітин, тому має сенс, що часткове блокування DYRK1A збільшує ріст деяких клітин, включаючи клітини α та β підшлункової залози. Зміни багатьох інших ферментів та генів, які беруть участь у проліферації клітин, не показали значних результатів у людини, отже, досі невідомо, чому інгібування DYRK1A може змусити клітини α та β ділитися та рости.
Встановлено, що гармін, що міститься в кореневих виділеннях Oxalis tuberosa, має інсектицидні властивості.[16]
Встановлено, що гармін підвищує експресію глутаматного насоса EAAT2 у центральній нервовій системі, отже, зменшує токсичність глутамату.[17]
Гармін міститься в різних організмах, більшість з яких є рослинами.
Олександр Шульгін перелічує близько тридцяти різних видів, які, як відомо, містять гармін, у тому числі сім видів метеликів з родини Nymphalidae.[18]
До рослин, що містять гармін, належать тютюн, Peganum harmala, два види пасифлори та багато інших. Меліса лікарська містить гармін.[19]
На додаток до B. caapi, принаймні три представники мальпігієвих містять гармін, включаючи ще два види Banisteriopsis та рослину Callaeum antifebrile.[20]
Родина парнолистові, до якого належить P. harmala, містить принаймні дві інші рослини, що містять гармін Peganum nigellastrum та паролист звичайний.
{{cite journal}}